Milyen KRAS-mutációk fordulnak elő tüdőrákban, és mi a különbség a KRAS G12C és a KRAS G12A között?

2026-09-15

Nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) a KRAS az egyik leggyakoribb onkogén hajtó gén, amely leggyakrabban a 12-es kodon mutációival jár. A leggyakoribb variáns a KRAS G12C, emellett előfordul többek között a G12V, G12D, G12A, ritkábban a G12F, valamint egyéb kodonokat érintő eltérések (mint a G13 vagy Q61). A KRAS G12C és a KRAS G12A közötti alapvető biokémiai és terápiás különbség az aminosav-helyettesítés jellegéből adódik: a G12C mutáció esetén a 12-es pozícióban található glicin ciszteinre cserélődik, amelynek nukleofil tiolcsoportjához a specifikus, kovalens KRAS G12C-gátlók (például a szotoraszib, adagraszib vagy fulzeraszib) célzottan kötődni tudnak az inaktív GDP-kötött formában. Ezzel szemben a KRAS G12A mutációban a glicint alanin váltja fel; az alanin nem rendelkezik ezzel a kovalens kötés kialakítására alkalmas reaktív cisztein-oldallánccal, így a jóváhagyott G12C-specifikus kovalens inhibitorok hatástalanok rá, és az ilyen daganatok kezelésére más megközelítések (például pan-RAS/pan-KRAS inhibitorok vagy kombinációs terápiák) vizsgálata szükséges.

A klinikai vizsgálatok terén a nem-G12C variánsok, mint például a KRAS G12A, G12D vagy G12V célzására szélesebb spektrumú RAS/MAPK útvonalat célzó szerek vizsgálata folyik, mint például az S241656 fázis 1/2-es vizsgálatában (NCT05786924) metasztatikus vagy kiújuló tüdőrákban.

KRAS G12C-mutáns tüdőrákban a célzott gátlószerek (mint a szotoraszib vagy adagraszib) alkalmazása során a rezisztencia kialakulása gyakori akadályt jelent, amelynek hátterében más útvonalak kompenzatorikus reaktivációja vagy kísérő génhibák állhatnak.

Hivatkozások

  1. Adagrasib in Non‑Small‑Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation doi:10.1056/NEJMoa2204619
  2. Tumor suppressor genes and KRAS G12C inhibitor resistance in non-small cell lung cancer doi:10.1016/j.isci.2025.114429
  3. Cetuximab co‑treatment with KRAS G12C inhibitors fulzerasib and sotorasib in human KRAS G12C non‑small cell lung cancer cells nct:NCT05756153
  4. Advances in the treatment of KRAS<sup>G12C</sup> mutant non-small cell lung cancer. PMID 40172157
  5. Kristen rat sarcoma virus (KRAS) G12F-positive non-small cell lung cancer mimicking KRAS G12C positivity: A case report. PMID 38010032
  6. Phase 1/2 Trial of S241656 in Selected RAS/MAPK Mutation- Positive Malignancies NCT05786924

QA