Mélykutatás I. kör. Milyen bizonyítékok és lehetséges kezelési utak állnak jelenleg rendelkezésre a KRAS p.G12A-mutációt hordozó előrehaladott vagy áttétes nem kissejtes tüdőrákban, és miért jelent ez a mutáció különösen nehéz terápiás problémát?

A merített mechanisztikus / válasz-determináns adatok (részletesen, nem HR-dump): Egy előrehaladott, KRAS-mutációkban dúsított NSCLC-ben a pembrolizumabot és trametinibet értékelő fázis 1/1B vizsgálat mérsékelt klinikai aktivitást mutatott 14%-os objektív válaszaránnyal és a 3-as vagy magasabb fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események 33%-os arányával. A pembrolizumab és trametinib fázis 1/1B vizsgálata KRAS-mutációkban dúsított előrehaladott NSCLC-ben. Bevezetés A MEK-gátlás (MEKi) a programozott sejthalál-ligandum 1 gátlásával (immuncsekkpont-gátló [ICI]) kombinálva modulálja a daganat immun-mikrokörnyezetét. A nemkívánatos eseményeket a Common Terminology Criteria for Adverse Events 4-es verziójával értékelték, a hatásosságot pedig a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1-es verziója alapján határozták meg. Eredmények Tizenöt beteget vontak be (kilencet az A karba és hatot a B karba); 13 beteg (86%) hordozott KRAS-mutációt, és 10 (66%) részesült korábban ICI-kezelésben. Öt betegnél (33%) fordult elő legalább egy 3-as vagy annál magasabb fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, beleértve egy dóziskorlátozó toxicitást (3-as fokozatú oesophagitis). (pmid:40486486) Korábban kezelt, előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a szelinexor plusz docetaxel kombináció 22%-os objektív válaszarányt és 56%-os betegségkontroll-arányt ért el, ahol a kimeneteleket nagyrészt a TP53 vad típusú státusza vezérelte, nem pedig a specifikus KRAS-mutáció típusa. Célkitűzés A Kirsten patkány szarkóma vírus onkogén (KRAS)-mutáns nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek korlátozott terápiás lehetőségekkel rendelkeznek. A kimenetelek nem mutattak összefüggést a KRAS-mutáció típusával, de szignifikánsan jobbak voltak vad típusú TP53 (42%) esetén, beleértve a válasz- és betegségkontroll-arányokat is (27% és 80% vs. (pmid:39651955) Egy előrehaladott, nem-G12C KRAS-mutáns NSCLC-ben a trametinibet plusz anlotinibet értékelő fázis 1b vizsgálatban a kombináció 65%-os objektív válaszarányt és 11,5 hónapos medián progressziómentes túlélést mutatott. A MEK/RTK útvonal együttes gátlása magas terápiás hatásossággal bír a KRAS-mutáns nem kissejtes tüdőrákban. Az onkogén KRAS-mutációk gyakran kimutathatók NSCLC-ben. Továbbra is komoly kihívást jelent az összes KRAS-mutáns célzása. A MEK-gátlókat jelöltnek tekintik a KRAS-mutáns NSCLC kezelésére; azonban könnyen kialakuló adaptív rezisztenciájuk gátolja a további alkalmazást. Itt megállapítottuk, hogy a MEK-gátló trametinib-kezelés több receptor-tirozin-kináz (RTK) feedback-aktivációját eredményezi, és hogy a pán-RTK-gátló anlotinibbel történő kezelés hatékonyan gátolja a KRAS-mutáns NSCLC progresszióját. Összességében ez a vizsgálat potenciális kombinációs terápiás stratégiát nyújt a KRAS-mutáns NSCLC számára a MEK és az RTK-k együttes célzásán keresztül. (pmid:40935839) Egy előrehaladott, nem-G12C KRAS-mutáns NSCLC-ben végzett fázis Ib vizsgálatban a MEK és az RTK-k együttes gátlása trametinibbel és anlotinibbel 65%-os ORR-t és 11,5 hónapos medián PFS-t ért el. (pmid:40935839) Szélesebb irodalom (esetleírás / preklinika / más kohorsz / közvetett összehasonlítás) — nem automatikusan a megnevezett vizsgálat head-to-head eredménye: Preklinikai sejtmodellekben a neratinib pemetrexeddel kombinálva szinergikus pusztítást mutatott a mutáns KRAS variánsokat – köztük G12A-t – hordozó NSCLC-sejtekben. Ezek az eredmények ellentmondanak a „korai” rezisztenciamechanizmusok kialakulásának a neratinib- és pemetrexed-expozíciót követően. További vizsgálatok szükségesek annak megértéséhez, hogy az NSCLC-sejtek hogyan válnak rezisztenssé a neratinibbel és pemetrexeddel szemben. (pmid:37703296) A neratinib és a pemetrexed szinergikusan pusztította a mutáns KRAS G12A-t hordozó nem kissejtes tüdőráksejteket. (pmid:37703296) Az előrehaladott vagy metasztatikus KRAS-pozitív nem kissejtes tüdőrákot rossz prognózis jellemezte, az első vonalbeli kezelés hatásossága pedig nem függött a specifikus KRAS-mutációktól, bár numerikusan rövidebb medián progressziómentes túlélést figyeltek meg a p.G12D és p.G12A mutációkat hordozó betegeknél. Valós életbeli (real-world) retrospektív vizsgálat a KRAS-mutációkról előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban az immunterápia érájában. Háttér A KRAS-mutáció-pozitív (KRAS-pozitív), előrehaladott nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC) rossz prognózis jellemzi. A KRAS-mutációk biológiai szempontból rendkívül heterogének, és a mutációs altípusok szerinti valós életbeli adatok az immunterápia érájában még hiányosak. Módszerek A vizsgálat célja az volt, hogy retrospektíven elemezze az összes egymást követő, előrehaladott/metasztatikus KRAS-pozitív NSCLC-ben szenvedő beteget, akiket egyetlen akadémiai intézményben diagnosztizáltak az immunterápia megjelenése óta. A szerzők beszámolnak a betegség természetes lefolyásáról, valamint az első vonalbeli kezelések hatásosságáról a teljes kohorszban és a KRAS-mutációs altípusok szerint, valamint a ko-mutációk jelenléte/hiánya alapján. Eredmények 2016 márciusa és 2021 decembere között a szerzők 199 egymást követő, KRAS-pozitív, előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget azonosítottak. A medián teljes túlélés (OS) 10,7 hónap volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI], 8,5–12,9 hónap), és mutációs altípusok szerint nem voltak különbségek. Az első vonalbeli kezelésben részesülő 134 beteg körében a medián OS 12,2 hónap (95% CI, 8,3–16,1 hónap), a medián progressziómentes túlélés pedig 5,6 hónap (95% CI, 4,5–6,6 hónap) volt. A túlélés nem függött a KRAS-mutáció altípusától. Közérthető összefoglaló Ez a vizsgálat a szisztémás terápiák hatásosságát értékelte KRAS-mutációkat hordozó előrehaladott/metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban, a mutációs altípusok potenciális prediktív és prognosztikai szerepével együtt. (pmid:36905392) Ezek az eredmények aláhúzzák az új kezelési lehetőségek szükségességét ebben a populációban, mint például a következő generációs KRAS-gátlók, amelyek klinikai és preklinikai fejlesztés alatt állnak. (pmid:36905392) Előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a kemoterápia plusz bevacizumab meghosszabbította a medián progressziómentes túlélést a KRAS/STK11 ko-mutációval rendelkező betegeknél (p = 0,043), de szignifikánsan csökkentette a medián progressziómentes túlélést a KRAS G12A altípusban (p = 0,026). A KRAS-mutációs altípusok és az együttesen előforduló mutációk hatása a válaszra és a kimenetelre előrehaladott NSCLC-s betegekben első vonalbeli kezelést követően. (1) Háttér: A cél az volt, hogy szisztematikusan felmérjék a KRAS-altípusok és ko-mutációk hatását az első vonalbeli kezelésre adott válaszokra és a kimenetelekre genetikai klasszifikáció szerint, előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben. (2) Módszerek: A molekuláris patológiát NGS-sel igazolták; Kaplan–Meier-analízist és Cox többváltozós modellt alkalmaztak az első vonalbeli kezelés hatásosságának és a prognózisnak az elemzésére a KRAS-alcsoportokban. A leggyakoribb KRAS-altípus és ko-mutáció a G12C (29,5%) és a TP53 (59,6%) volt. A PFS különböző mértékben javult az első vonalbeli, ICI-alapú kezelést követően az egyes genetikai klasszifikációkban. A CHE/BEV meghosszabbította a KRAS/STK11 ko-mutáció mPFS-ét (p = 0,043), de csökkentette az mPFS-t a G12A altípusban (p = 0,026). A többváltozós analízis jelezte, hogy a súlyos dohányzási anamnézis (≥20 csomag-év) (HR = 0,45, p = 0,039) kedvező prognózist jelez előre; a PS 1 érték (HR = 3,604, p = 0,002) és a KRAS/SMAD4 ko-mutáció (HR = 4,293, p = 0,027) a rövidebb OS független prediktorai maradtak. (pmid:35887766) Immunterápiában részesülő, előrehaladott NSCLC-s betegeknél a KRAS-altípusok közül a legrövidebb válaszidőtartamot a G12A csoportban figyelték meg: 1,54 hónap volt a kemo-immunterápia kombináció esetén, szemben az egyetlen szerrel végzett terápia 2,57 hónapjával. A KRAS-mutáció dekódolása immunterápiában részesülő nem kissejtes tüdőrákos betegekben: Retrospektív intézményi összehasonlítás és irodalmi áttekintés. Bevezetés A KRAS-mutáció a leggyakoribb molekuláris eltérés előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), és kedvezőtlen prognózissal társul, nagyrészt amiatt, hogy a legtöbb mutáns KRAS izoforma esetében hiányoznak a célzott terápiás lehetőségek. Az NSCLC kezelési palettája kibővült az immuncsekkpont-gátlók (ICI-k) bevezetésével. Mindazonáltal a KRAS-mutációt hordozó NSCLC-s betegekben az ICI-k hatásosságára vonatkozó adatok ellentmondásosak. Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsa az ICI-k klinikai kimeneteleit előrehaladott NSCLC-ben különböző KRAS-mutációs izoformák esetén. Módszerek Retrospektív vizsgálatot végeztek 143, különböző KRAS-mutációt hordozó, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegen, akiket 2020 decembere és 2022 júliusa között kezeltek immuncsekkpont-gátlókkal (ICI) a milánói „Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori” intézetben. A túlélési analízishez log-rank és Cox-féle hazárd módszereket alkalmaztak. Eredmények 143 KRAS-mutációt hordozó, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) beteget értékeltünk. A leggyakoribb mutáció a G12C (41%) volt, ezt követte a G12V (23,7%) és a G12D (11,8%). (pmid:39740426) A merített absztraktokban nem talált, kérdezett mechanizmusok (lyuk): evidence. Rövid válasz a kérdezett pontokra (csak a merített szövegből): — therapeutic challenge: lyuk a merített absztraktokban. — treatment options: lyuk a merített absztraktokban. — evidence: lyuk a merített absztraktokban.

Vezető hír

A kinyert mechanisztikus / válasz-determináns adatok (részletesen, nem HR-dump): Egy előrehaladott, KRAS-mutációkban dúsított NSCLC-ben a pembrolizumabot és trametinibet értékelő fázis 1/1B vizsgálat mérsékelt klinikai aktivitást mutatott 14%-os objektív válaszaránnyal és a 3-as vagy magasabb fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események 33%-os arányával. A pembrolizumab és trametinib fázis 1/1B vizsgálata KRAS-mutációkban dúsított előrehaladott NSCLC-ben. Bevezetés A MEK-gátlás (MEKi) a programozott sejthalál-ligandum 1 gátlásával (immuncsekkpont-gátló [ICI]) kombinálva modulálja a daganat immun-mikrokörnyezetét. A nemkívánatos eseményeket a Common Terminology Criteria for Adverse Events 4-es verziójával értékelték, a hatásosságot pedig a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1-es verziója alapján határozták meg. Eredmények Tizenöt beteget vontak be (kilencet az A karba és hatot a B karba); 13 beteg (86%) hordozott KRAS-mutációt, és 10 (66%) részesült korábban ICI-kezelésben. Öt betegnél (33%) fordult elő legalább egy 3-as vagy magasabb fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, beleértve egy dóziskorlátozó toxicitást (3-as fokozatú oesophagitis). (pmid:40486486) Korábban kezelt, előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a szelinexor plusz docetaxel kombináció 22%-os objektív válaszarányt és 56%-os betegségkontroll-arányt ért el, ahol a kimeneteleket nagyrészt a TP53 vad típusú státusza vezérelte, nem pedig a specifikus KRAS-mutáció típusa. Célkitűzés A Kirsten patkány szarkóma vírus onkogén (KRAS)-mutáns nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek korlátozott terápiás lehetőségekkel rendelkeznek. A kimenetelek nem mutattak összefüggést a KRAS-mutáció típusával, de szignifikánsan jobbak voltak vad típusú TP53 (42%) esetén, beleértve a válasz- és betegségkontroll-arányokat is (27% és 80% vs. (pmid:39651955) Egy előrehaladott, nem-G12C KRAS-mutáns NSCLC-ben a trametinibet plusz anlotinibet értékelő fázis 1b vizsgálatban a kombináció 65%-os objektív válaszarányt és 11,5 hónapos medián progressziómentes túlélést mutatott. A MEK/RTK útvonal együttes gátlása magas terápiás hatásossággal bír a KRAS-mutáns nem kissejtes tüdőrákban. Az onkogén KRAS-mutációk gyakran kimutathatók NSCLC-ben. Továbbra is komoly kihívást jelent az összes KRAS-mutáns célzása. A MEK-gátlókat jelöltnek tekintik a KRAS-mutáns NSCLC kezelésére; azonban könnyen kialakuló adaptív rezisztenciájuk gátolja a további alkalmazást. Itt megállapítottuk, hogy a MEK-gátló trametinib-kezelés több receptor-tirozin-kináz (RTK) feedback-aktivációját eredményezi, és hogy a pán-RTK-gátló anlotinibbel történő kezelés hatékonyan gátolja a KRAS-mutáns NSCLC progresszióját. Összességében ez a vizsgálat potenciális kombinációs terápiás stratégiát nyújt a KRAS-mutáns NSCLC számára a MEK és az RTK-k együttes célzásán keresztül. (pmid:40935839) Egy előrehaladott, nem-G12C KRAS-mutáns NSCLC-ben végzett fázis Ib vizsgálatban a MEK és az RTK-k együttes gátlása trametinibbel és anlotinibbel 65%-os ORR-t és 11,5 hónapos medián PFS-t ért el. (pmid:40935839) Szélesebb irodalom (esetleírás / preklinika / más kohorsz / közvetett összehasonlítás) — nem automatikusan a megnevezett vizsgálat head-to-head eredménye: Preklinikai sejtmodellekben a neratinib pemetrexeddel kombinálva szinergikus pusztítást mutatott a mutáns KRAS variánsokat – köztük G12A-t – hordozó NSCLC-sejtekben. Ezek az eredmények ellentmondanak a „korai” rezisztenciamechanizmusok kialakulásának a neratinib- és pemetrexed-expozíciót követően. További vizsgálatok szükségesek annak megértéséhez, hogy az NSCLC-sejtek hogyan válnak rezisztenssé a neratinibbel és pemetrexeddel szemben. (pmid:37703296) A neratinib és a pemetrexed szinergikusan pusztította a mutáns KRAS G12A-t hordozó nem kissejtes tüdőráksejteket. (pmid:37703296) Az előrehaladott vagy metasztatikus KRAS-pozitív nem kissejtes tüdőrákot rossz prognózis jellemezte, az első vonalbeli kezelés hatásossága pedig nem függött a specifikus KRAS-mutációktól, bár numerikusan rövidebb medián progressziómentes túlélést figyeltek meg a p.G12D és p.G12A mutációkat hordozó betegeknél. Valós életbeli (real-world) retrospektív vizsgálat a KRAS-mutációkról előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban az immunterápia érájában. Háttér A KRAS-mutáció-pozitív (KRAS-pozitív), előrehaladott nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC) rossz prognózis jellemzi. A KRAS-mutációk biológiai szempontból rendkívül heterogének, és a mutációs altípusok szerinti valós életbeli adatok az immunterápia érájában még hiányosak. Módszerek A vizsgálat célja az volt, hogy retrospektíven elemezze az összes egymást követő, előrehaladott/metasztatikus KRAS-pozitív NSCLC-ben szenvedő beteget, akiket egyetlen akadémiai intézményben diagnosztizáltak az immunterápia megjelenése óta. A szerzők beszámolnak a betegség természetes lefolyásáról, valamint az első vonalbeli kezelések hatásosságáról a teljes kohorszban és a KRAS-mutációs altípusok szerint, valamint a ko-mutációk jelenléte/hiánya alapján. Eredmények 2016 márciusa és 2021 decembere között a szerzők 199 egymást követő, KRAS-pozitív, előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget azonosítottak. A medián teljes túlélés (OS) 10,7 hónap volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI], 8,5–12,9 hónap), és mutációs altípusok szerint nem voltak különbségek. Az első vonalbeli kezelésben részesülő 134 beteg körében a medián OS 12,2 hónap (95% CI, 8,3–16,1 hónap), a medián progressziómentes túlélés pedig 5,6 hónap (95% CI, 4,5–6,6 hónap) volt. A túlélés nem függött a KRAS-mutáció altípusától. Közérthető összefoglaló Ez a vizsgálat a szisztémás terápiák hatásosságát értékelte KRAS-mutációkat hordozó előrehaladott/metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban, a mutációs altípusok potenciális prediktív és prognosztikai szerepével együtt. (pmid:36905392) Ezek az eredmények aláhúzzák az új kezelési lehetőségek szükségességét ebben a populációban, mint például a következő generációs KRAS-gátlók, amelyek klinikai és preklinikai fejlesztés alatt állnak. (pmid:36905392) Előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a kemoterápia plusz bevacizumab meghosszabbította a medián progressziómentes túlélést a KRAS/STK11 ko-mutációval rendelkező betegeknél (p = 0,043), de szignifikánsan csökkentette a medián progressziómentes túlélést a KRAS G12A altípusban (p = 0,026). A KRAS-mutációs altípusok és az együttesen előforduló mutációk hatása a válaszra és a kimenetelre előrehaladott NSCLC-s betegekben első vonalbeli kezelést követően. (1) Háttér: A cél az volt, hogy szisztematikusan felmérjék a KRAS-altípusok és ko-mutációk hatását az első vonalbeli kezelésre adott válaszokra és a kimenetelekre genetikai klasszifikáció szerint, előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben. (2) Módszerek: A molekuláris patológiát NGS-sel igazolták; Kaplan–Meier-analízist és Cox többváltozós modellt alkalmaztak az első vonalbeli kezelés hatásosságának és a prognózisnak az elemzésére a KRAS-alcsoportokban. A leggyakoribb KRAS-altípus és ko-mutáció a G12C (29,5%) és a TP53 (59,6%) volt. A PFS különböző mértékben javult az első vonalbeli, ICI-alapú kezelést követően az egyes genetikai klasszifikációkban. A CHE/BEV meghosszabbította a KRAS/STK11 ko-mutáció mPFS-ét (p = 0,043), de csökkentette az mPFS-t a G12A altípusban (p = 0,026). A többváltozós analízis jelezte, hogy a súlyos dohányzási anamnézis (≥20 csomag-év) (HR = 0,45, p = 0,039) kedvező prognózist jelez előre; a PS 1 érték (HR = 3,604, p = 0,002) és a KRAS/SMAD4 ko-mutáció (HR = 4,293, p = 0,027) a rövidebb OS független prediktorai maradtak. (pmid:35887766) Immunterápiában részesülő, előrehaladott NSCLC-s betegeknél a KRAS-altípusok közül a legrövidebb válaszidőtartamot a G12A csoportban figyelték meg: 1,54 hónap volt a kemo-immunterápia kombináció esetén, szemben az egyetlen szerrel végzett terápia 2,57 hónapjával. A KRAS-mutáció dekódolása immunterápiában részesülő nem kissejtes tüdőrákos betegekben: Retrospektív intézményi összehasonlítás és irodalmi áttekintés. Bevezetés A KRAS-mutáció a leggyakoribb molekuláris eltérés előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), és kedvezőtlen prognózissal társul, nagyrészt amiatt, hogy a legtöbb mutáns KRAS izoforma esetében hiányoznak a célzott terápiás lehetőségek. Az NSCLC kezelési palettája kibővült az immuncsekkpont-gátlók (ICI-k) bevezetésével. Mindazonáltal a KRAS-mutációt hordozó NSCLC-s betegekben az ICI-k hatásosságára vonatkozó adatok ellentmondásosak. Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsa az ICI-k klinikai kimeneteleit előrehaladott NSCLC-ben különböző KRAS-mutációs izoformák esetén. Módszerek Retrospektív vizsgálatot végeztek 143, különböző KRAS-mutációt hordozó, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegen, akiket 2020 decembere és 2022 júliusa között kezeltek immuncsekkpont-gátlókkal (ICI) a milánói „Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori” intézetben. A túlélési analízishez log-rank és Cox-féle hazárd módszereket alkalmaztak. Eredmények 143 KRAS-mutációt hordozó, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) beteget értékeltünk. A leggyakoribb mutáció a G12C (41%) volt, ezt követte a G12V (23,7%) és a G12D (11,8%). (pmid:39740426) A kinyert absztraktokban nem talált, kérdezett mechanizmusok (hiányosság): evidence. Rövid válasz a kérdezett pontokra (csak a kinyert szövegből): — therapeutic challenge: hiányosság a kinyert absztraktokban. — treatment options: hiányosság a kinyert absztraktokban. — evidence: hiányosság a kinyert absztraktokban. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7}

Poszthoc / alcsoport / mechanizmus

Medián DOR 1,54 hónap · KRAS G12A altípus · pmid:39740426 Medián DOR 2,57 hónap · KRAS G12A altípus · pmid:39740426 Előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a kemoterápia plusz bevacizumab meghosszabbította a medián progressziómentes túlélést KRAS/STK11 ko-mutációval rendelkező betegeknél (p = 0,043), de szignifikánsan csökkentette a medián progressziómentes túlélést a KRAS G12A altípus esetén (p = 0,026). · pmid:35887766 ICI-vel kezelt előrehaladott NSCLC retrospektív vizsgálatában nem észleltek szignifikáns különbséget a progressziómentes túlélésben vagy a teljes túlélésben a fő KRAS-altípusok között, beleértve a G12A, G12C, G12D, G12V és G13C variánsokat. · pmid:30738221 Első vonalbeli immunkemoterápiában részesülő előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC esetén a nem-G12C mutáns daganatok kifejezettebb térbeli heterogenitást mutattak a PD-L1 expresszióban az elsődleges léziók és az áttétes nyirokcsomók között, mint a G12C daganatok. · pmid:41367552 Előrehaladott KRAS-mutáns NSCLC-ben a kemoterápia plusz bevacizumab csökkentette a medián progressziómentes túlélést a KRAS G12A altípussal rendelkező betegeknél. · pmid:35887766 Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a teljes túlélésben vagy a progressziómentes túlélésben a fő KRAS-mutációs altípusok között – beleértve a G12A, G12C, G12D, G12V és G13C variánsokat – immunkontrollpont-gátlókkal kezelt előrehaladott NSCLC-s betegeknél. · pmid:30738221 Egy 1/2a fázisú vizsgálat értékeli az IMM-1-104-et előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatos résztvevőkben. · NCT05585320 Az NSCLC nem gyakori KRAS-variánsai, beleértve az olyan egyidejű mutációkat, mint a G12A G13R-rel, számszerűen gyengébb progressziómentes túlélést és teljes túlélést mutattak a megfeleltetett gyakori KRAS-mutációkhoz képest. · pmid:41824068 A MEK-inhibitor trametinib-kezelés adaptív rezisztenciát eredményez több receptor-tirozin-kináz (RTK) feedback aktivációján keresztül KRAS-mutáns NSCLC-ben. · pmid:40935839 ^{7, 6, 8, 9, 10, 11, 3}

Egykarú

Medián DoR 9,3 hónap (2,5–12,1) · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 Medián DoR 9,3 hónap (2,5–12,1) · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 Medián PFS 11,5 hónap (8,3–15,5) · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 Medián PFS 11,5 hónap (8,3–15,5) · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 Medián OS 15,5 hónap · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 Medián PFS 6,9 hónap · Ia fázis · előkezelt · pmid:40935839 DCR 100% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 DCR 100% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 DCR 92% · Ia fázis · előkezelt · pmid:40935839 ORR 65% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 ORR 65% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 ORR 69,2% · Ia fázis · előkezelt · pmid:40935839 ³

RWE

OS HR 3,35 (1,26–8,89) · nem-G12C mutáció · előkezelt · pmid:41095904 Teljes túlélés HR 2,06 · TCGA és GSE72094 kohorszok · pmid:40809235 Teljes túlélés HR 2,192 · TCGA és GSE72094 kohorszok · pmid:40809235 Medián OS 10,7 hónap (8,5–12,9) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián OS 12,2 hónap (8,3–16,1) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián OS 14,7 hónap (8,0–19,5) · vad típusú vs. mutáns KRAS kohorszok · pmid:36482151 Medián OS 14,9 hónap (7,6–22,7) · vad típusú vs. mutáns KRAS kohorszok · pmid:36482151 Medián PFS 5,6 hónap (4,5–6,6) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián teljes túlélés 10,7 hónap (8,5–12,9) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián teljes túlélés 12,2 hónap (8,3–16,1) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián teljes túlélés 14,7 hónap (8,0–19,5) · immunterápia önmagában vagy kemoterápiával kombinálva · pmid:36482151 Medián teljes túlélés 14,9 hónap (7,6–22,7) · immunterápia önmagában vagy kemoterápiával kombinálva · pmid:36482151 Medián progressziómentes túlélés 5,6 hónap (4,5–6,6) · első vonalbeli kezelési kohorsz · first_line · pmid:36905392 Medián DOR 1,54 hónap · G12A altípus · előkezelt · pmid:39740426 Medián DOR 2,57 hónap · G12A altípus · előkezelt · pmid:39740426 Medián OS 6,4 hónap · nem-G12C mutáció · előkezelt · pmid:41095904 Medián OS 9 hónap · KRAS G12A és G12V · pmid:42356023 Medián teljes túlélés 24,5 hónap · nem gyakori KRAS-mutációs kohorsz · pmid:41824068 Medián teljes túlélés 38,79 hónap · nem gyakori KRAS-mutációs kohorsz · pmid:41824068 Medián progressziómentes túlélés 15,14 hónap · nem gyakori KRAS-mutációs kohorsz · pmid:41824068 Medián progressziómentes túlélés 30,39 hónap · nem gyakori KRAS-mutációs kohorsz · pmid:41824068 ^{12, 13, 5, 14, 7, 15, 11}

Biztonság

kezeléssel összefüggő AE-k >= 3. fokozat 33% · összes bevont beteg · előkezelt · pmid:40486486 AE-k >= 3. fokozat 35% · Ib fázis, nem-G12C KRAS-mutáns · pmid:40935839 AE >= 3. fokozat 35% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 nemkívánatos események >= 3. fokozat 23% · Ia fázis · előkezelt · pmid:40935839 nemkívánatos események >= 3. fokozat 35% · Ib fázis RP2D · előkezelt · pmid:40935839 ^{1, 3}

Osztály / másik szer

OS HR 3,35 (1,26–8,89) · nem-G12C vs. G12C KRAS-mutáns NSCLC · pmid:41095904 OS HR 2,06 · magas ATR-expresszió a TCGA és GSE72094 kohorszokban · pmid:40809235 OS HR 2,192 · magas ATR-expresszió a TCGA és GSE72094 kohorszokban · pmid:40809235 Medián DoR 9,3 hónap (2,5–12,1) · Ib fázis, nem-G12C KRAS-mutáns · pmid:40935839 Medián PFS 11,5 hónap (8,3–15,5) · Ib fázis, nem-G12C KRAS-mutáns · pmid:40935839 Medián OS 20,7 hónap · nem-G12C vs. G12C KRAS-mutáns NSCLC · pmid:41095904 Medián OS 21,24 hónap · ICI-k + CHE kar · first_line · pmid:42306742 Medián OS 6,4 hónap · nem-G12C vs. G12C KRAS-mutáns NSCLC · pmid:41095904 Medián OS 9 hónap · KRAS G12A és G12V · pmid:42356023 Medián PFS 11,3 hónap · ICI-k + CHE kar · first_line · pmid:42306742 DCR 100% · Ib fázis, nem-G12C KRAS-mutáns · pmid:40935839 DCR 56% · hatásosság szempontjából értékelhető kohorsz (n=32) · előkezelt · pmid:39651955 DCR 89,29% · ICI-k + CHE kar · first_line · pmid:42306742 ORR 14% · összes bevont beteg · előkezelt · pmid:40486486 ORR 22% · hatásosság szempontjából értékelhető kohorsz (n=32) · előkezelt · pmid:39651955 ORR 39,29% · ICI-k + CHE kar · first_line · pmid:42306742 ORR 65% · Ib fázis, nem-G12C KRAS-mutáns · pmid:40935839 A neratinib és a pemetrexed szinergista módon pusztította a mutáns KRAS G12A-t hordozó nem kissejtes tüdőráksejteket. · pmid:37703296 ^{12, 13, 3, 16, 15, 2, 1, 4}

Pipeline

NCT06917079 pretreated · NCT07629960 NCT05786924 pretreated · NCT07629960 pretreated · NCT06917079 NCT07629960 NCT06917079 NCT05786924 ^{17, 18, 19}

Hiány

Nincs PRO-szám a merített szövegben. Kérdezett mechanizmusok nélkül a merített absztraktban: evidence

Hivatkozások

Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)