Evidence synthesis

Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelése CDK4/6-gátlók és endokrin terápia kombinációján alapul. A progresszió bekövetkeztekor a folyékony biopszia és a tumor profilozása elengedhetetlen a célba vehető rezisztenciamechanizmusok azonosításához. Az ESR1 mutációk orális SERD-ekkel célozhatók meg, míg a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérések specifikus útvonalgátlók – például alpeliszib, inavoliszib vagy kapivaszertib – alkalmazását határozzák meg az endokrin érzékenység helyreállítása érdekében.

HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban a molekuláris jellemzés – különösen az első vonalbeli endokrin és CDK4/6-gátló terápián bekövetkező betegségprogresszió idején – meghatározza a későbbi kezelést. Az ESR1 mutációk jelenléte alátámasztja az elaszesztrant alkalmazását, míg a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásai olyan célzott gátlószerek használatát irányítják, mint az alpeliszib és a kapivaszertib. A HR+, HER2- előrehaladott emlőrák kezdeti kezelése standardszerűen CDK4/6-gátlókat és endokrin terápiát foglal magában. A progresszió során a kezelést a genomi profilozás alapján szabják személyre; az ESR1 mutációk olyan szerek alkalmazását irányítják, mint az elaszesztrant, míg a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozások olyan célzott gátlók használatát jelzik, mint a kapivaszertib vagy az alpeliszib. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiáit kezdetben a CDK4/6-gátlók endokrin terápiával történő alkalmazása alapján rétegzik. Progresszió esetén a terápiát a genomiális rezisztenciamechanizmusok határozzák meg: elacesztrant és egyéb orális SERD-ek ESR1-mutációk esetén; alpeliszib, inavoliszib vagy kapivaszertib PIK3CA-eltérések esetén; valamint a kapivaszertib kifejezetten az AKT1- vagy PTEN-eltérések indikációjában. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiáit a betegség klinikai lefolyásához és molekuláris evolúciójához kell igazítani. Míg az első vonalbeli terápia általában endokrin terápiából és egy CDK4/6-gátlóból áll, az endokrin rezisztencia kialakulása nagymértékben specifikus genomiális eltéréseken alapul. Progresszió esetén a ctDNS-vezérelt korai beavatkozás ESR1-mutációk jelenlétében olyan szerek alkalmazásával, mint a kamizesztrant vagy az elacesztrant, jelentősen javítja a kimeneteleket. Ezzel párhuzamosan a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-eltérések azonosítása olyan célzott szerek alkalmazását teszi szükségessé, mint az inavoliszib vagy a kapivaszertib, ami jól szemlélteti a célzott precíziós medicina kritikus szerepét az előrehaladott emlőrák kezelésében. HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban az első vonalbeli terápia jellemzően CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápiából áll. Progresszió esetén a folyékony biopszia döntő szerepet játszik a szerzett rezisztenciamechanizmusok, mint például az ESR1-mutációk vagy a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációk azonosításában. Az ESR1-mutációval rendelkező daganatok profitálnak az új generációs orális SERD-ekből, amilyen például az elacesztrant, míg a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval bírók célzott szerekkel, például a kapivaszertib AKT-gátlóval kezelhetők, gyakran a megfelelő endokrin terápiás alappal kombinálva. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli terápiájában standardként CDK4/6-gátlókat alkalmaznak endokrin terápiával kiegészítve. Progresszió után a kezelési döntések egyre inkább a genomikai profilalkotásra támaszkodnak (gyakran folyékony biopszia révén) a terápiásan célozható szerzett rezisztenciamechanizmusok kimutatására. Az ESR1-mutációk vezérlik az orális SERD-ek, mint például az elacesztrant alkalmazását, míg a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációi a célzott útvonalgátlók, mint a kapivaszertib endokrin terápiával történő kombinációjának használatát irányítják. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiája egyre inkább a specifikus rezisztenciamutációk azonosítására támaszkodik a kezdeti endokrin és CDK4/6-gátló terápia után. Az új SERD-ek, mint az elacesztrant, célzott lehetőségeket kínálnak az ESR1-mutáns tumorok számára, míg az AKT-gátlók, mint a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva, jelentős előnyöket biztosítanak a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó betegeknek. A kizárólag molekuláris markerek alapján történő korai vonalbeli kiválasztást a jelenlegi adatok még nem támasztják alá kellő mértékben. HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban a kezdeti kezelés általában CDK4/6-gátlóból és endokrin terápiából áll. Progresszió esetén a molekuláris eltérések, például az ESR1- és PIK3CA-mutációk vizsgálata irányítja a további ellátást. Az ESR1-mutációk az aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciát, de az orális SERD-ekkel, például az elacesztránsztal szembeni érzékenységet jelzik. A PIK3CA-mutációk szintén útmutatást nyújthatnak a célzott terápiához, bár az AKT1-re és a PTEN-re vonatkozó specifikus adatok nem kerültek teljes körűen bemutatásra ebben a szakaszban. Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékok egyetértenek abban, hogy a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák első vonalbeli standard ellátása az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva. Azoknál a betegeknél, akiknél az endokrin terápia/CDK4/6-gátlók után ESR1-mutációk alakulnak ki, az orális SERD-ek – különösen az elacesztránszt – és a ctDNS-vezérelt endokrin váltás következetesen jobb progressziómentes túlélést biztosítanak a hagyományos endokrin monoterápiákhoz képest. Az endokrin terápián progressziót mutató, HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákban a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk irányítják a másodvonalbeli célzott kezelési rendeket: a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikáns PFS-előnyt mutat a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált tumorok körében, míg az alpeliszib plusz fulvesztrant kifejezetten a PIK3CA-mutáns betegséget célozza. Mindkét csomagból származó bizonyítékok szinergikusan térképezik fel a betegség evolúcióját: a klonális PIK3CA-mutációk korai vonalban vagy kiújuláskor is célozhatók, míg a CDK4/6-gátlók mellett kialakuló szerzett ESR1- és útvonal-rezisztencia dinamikusan detektálható a szekvenciális ctDNS segítségével a későbbi orális SERD vagy kinázgátló kombinációk irányítása érdekében. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli ellátása következetesen az endokrin terápiára és a CDK4/6-gátlókra támaszkodik, amelyek a monokemoterápiával szembeni fölényt igazolnak, amint azt a PADMA (bal) és a PADMA (jobb) is bizonyítja. Az endokrin nyomás alatt szerzett ESR1 mutációk a progresszió utáni ellátást a célzott stratégiák felé irányítják, beleértve az új generációs orális SERD-eket, mint például az elaszesztrantot, vagy a CDK4/6i folytatásos/váltásos kezelési rendeket, amit egybehangzóan alátámasztanak mind a bal (, , ), mind a jobb oldali rekordok (, , , ). A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-elváltozások a terápiát az útvonalspecifikus inhibitorok – például a kapivaszertib, az alpeliszib és az inavoliszib – felé terelik, miközben a jobb oldali vizsgálati adatok (, , ) kvantitatíve igazolják a bal oldali csomagból (, , , ) szintetizált biomarker-vezérelt megközelítést. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli ellátása standard módon az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációjára épül, míg az adjuváns ET alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül progrediáló PIK3CA-mutáns betegség első vonalbeli környezetben inavoliszib, palbociklib és fulvesztrant kombinációjával célozható meg. Az első vonalbeli endokrin terápiák melletti progressziót követően az ESR1-mutációk irányítják a terápiás váltást az orális SERD-ekre, mint például az elaszesztránsra, amit folyadékbiopsziával vagy ctDNS-sel végzett dinamikus monitorozás támogat. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései az ezt követő célzott terápia kiválasztását az izoforma-specifikus PI3K-inhibitorok (például a PIK3CA-mutációk esetén alkalmazott alpelizib) vagy a fulvesztránssal kombinált AKT-inhibitor kapivaszertib felé terelik, amely lefedi a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltéréseket. Az inavolizib, palbociklib és fulvesztráns alkotta hármas kombinációs kezelési séma jelentős progressziómentes túlélési előnyt biztosít endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutációt hordozó betegségben, miközben az ökonometriai modellezés hangsúlyos költséghatékonysági megfontolásokra mutat rá a klinikai alkalmazás során. Az első vonalbeli kezelési stratégia az ET+CDK4/6-gátló, korai biomarker-vizsgálattal a PIK3CA-mutációk és endokrin rezisztencia azonosítására. Endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegség esetén az inavolisibet tartalmazó hármas terápia standard lehetőség. Endokrin terápián történő progressziót követően az ESR1-mutáció vizsgálata irányítsa a kezelést orális SERD-ekkel (elacestrant). A korai, ctDNS-vezérelt váltás validált stratégia. Az ESR1- és PI3K-útvonal együttes mutációi kombinált célzott kezelési megközelítéseket igényelhetnek. HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban, korábbi terápia után a PIK3CA-mutációk irányítják a PI3Kα-gátlók (alpelisib, inavolisib) alkalmazását, míg az AKT/PTEN-eltérések capivasertib plusz fulvestrant kombinációt indikálnak. A korai molekuláris profilalkotás és a progresszió során történő ismételt vizsgálat alapvető fontosságú. Az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációja az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák preferált első vonalbeli alapkezeléseként honosodott meg, miközben a betegség evolúciója és a rezisztenciamutációk megjelenése korai klinikai lefolyási pályákat jelöl ki. Az endokrin terápia melletti progressziót követően ESR1-mutáns előrehaladott emlőrákot kifejlesztő betegeknél az új szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (például az elacesztrant) célzott hatékonyságot nyújtanak, a biomarker-pozitív kohorszokban a standard endokrin lehetőségekhez képest felülmúló előnyt igazolva. Az ESR1-mutációk megjelenésekor végzett ctDNS-vezérelt intervenció lehetővé teszi a korai váltást CDK4/6-gátlással kombinált kamizesztrantra, ami megőrzi az életminőséget és késlelteti a tünetek romlását, kezelhető, enyhe fokú vizuális toxicitás mellett. A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonalak elváltozásai meghatározzák a célzott terápiás választást az endokrin kezelés sikertelenségét követően, validálva az izoforma-specifikus PI3K-gátlókat (alpelizib, inavolizib) és az AKT-célzott kezelési rendeket (kapivaszertib fulvesztranttal vagy kamizesztranttal kombinálva). A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezdeti kezelésében a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia mindkét bizonyítékcsoportban következetesen a standard első vonalbeli kezelésként jelenik meg, amely szignifikáns progressziómentes túlélési és betegségkontroll-előnyöket mutat a mono-kemoterápiához vagy az egykomponensű endokrin kezelési rendekhez képest. Az endokrin és CDK4/6-gátló terápia melletti progressziót követően az ESR1 mutációk kimutatása a következő generációs orális SERD-ek felé irányítja a kezelést; kifejezetten az elakesztrant mutat szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt a standard endokrin monoterápiával szemben az ESR1-mutáns kohorszokban. Kiegészítő adatok utalnak arra, hogy a folyékony biopszián alapuló ctDNS-monitorozás lehetővé teszi a megjelenő ESR1 mutációk korai azonosítását az endokrin terápia időben történő váltásának elindításához, miközben az elacesztranton túl több új generációs antiösztrogén és SERD – köztük a kamizesztrant és a laszofoxifén – is aktivitást mutat ESR1-mutált, CDK4/6-gátlóval előkezelt kohorszokban. Korábbi endokrin terápia mellett progressziót mutató, valamint PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó HR+/HER2- metasztatikus emlőrákos betegeknél ezen útvonal célzott gátlása – leginkább a pan-AKT gátló kapivaszerteb plusz fulvesztranttal vagy PI3K-gátlókkal – szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést. The integration of genomic testing details for PIK3CA, AKT1, and PTEN enables precise molecular stratification, guiding earlier PI3K-directed triplet therapy in high-risk early relapse and defining the cost-effectiveness and clinical gains of pan-AKT inhibition in előkezelt advanced cohorts. Mindkét fél következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációját határozza meg standard első vonalbeli stratégiaként HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban, miközben az endokrin rezisztencia mechanizmusai, mint például az ESR1 mutációk, az első vonalbeli kezelés során alakulnak ki. Az aromatázgátlók vagy CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően szerzett ESR1-mutációk olyan terápiásan célozható célpontok, amelyek hatékonyan kezelhetők új generációs orális SERD-ekkel, például elakesztranttal; ezek a standard endokrin terápiához képest javítják a progressziómentes túlélést. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN patogén elváltozásai a CDK4/6-gátló utáni kezelésválasztást a jelátviteli útvonalra irányuló terápiák felé terelik, ahol a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt biztosít az AKT-útvonal elváltozásai mentén, más célzott stratégiák, mint például az alpeliszib és az inavoliszib mellett. Endocrine therapy plus a CDK4/6 inhibitor is consistently supported across both packets as the standard első vonalbeli backbone for HR+/HER2- advanced breast cancer. Az első vonalbeli kezelés tartóssága szorosan összefügg a kezdeti endokrin szenzitivitási/rezisztencia-mintázatokkal, ami alátámasztja a kockázat szerinti rétegzést és az intenzifikált, biomarkervezérelt kezelési sémák (például inavoliszib-tartalmú hármas kombinációk) megfontolását korán relabáló vagy primer rezisztens esetekben. Az aromatázgátló/endokrin kezelést követően szerzett ESR1 mutációk prediktív értékűek az aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciára vonatkozóan, az orális SERD-ekkel (mint például az elaszesztrant) végzett kezelés pedig klinikai előnyt és a progressziómentes túlélés javulását eredményezi ebben a populációban. Az ESR1 mutációk ctDNS-alapú kimutatása által vezérelt preemptív váltás megváltoztatja a betegség lefolyását, míg az azonos CDK4/6-gátlók folytatása (például a palbociklibbel történő újrakezelés) a progresszión túl általában korlátozott előnnyel jár, különösen ESR1 mutációk jelenlétében. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó daganatok rosszul kontrollálhatók pusztán a standard endokrin báziskezeléssel, azonban reagálnak a specifikus célzott jelátviteli ágensekre, beleértve az alpelizibet, az inavolizibet és a kapivaszertibet. A PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval rendelkező előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára a specifikus kinázgátlók (kapivaszertib, alpeliszib, inavoliszib) személyre szabott, célzott lehetőségeket biztosítanak a CDK4/6-progressziót követően, míg a későbbi terápiás opciók közé az antitest-gyógyszer konjugátumok vagy a szekvenciális kemoterápia tartoznak. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápia és egy CDK4/6-gátló kombinációján alapul, amit a kemoterápiához vagy az önmagukban alkalmazott szerekhez képest elért jelentős betegségkontroll támaszt alá. Az endokrin/CDK4/6-gátló kezelést követően ESR1-mutációt kifejlesztő betegek számára az elaszesztrant egy bizonyítékokkal alátámasztott, célzott, orális SERD monoterápiát jelent, miközben a CDK4/6-gátlás váltása vagy folytatása (pl. abemaciklib és fulvesztrant kombinációja) mind az ESR1-mutáns, mind a vad típusú kohorszokban előnnyel jár. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN molekuláris eltérései specifikus útvonal-gátlók alkalmazásával vezérlik a későbbi célzott kezelést: alpeliszib plusz fulvesztrant PIK3CA-mutáns betegség esetén, valamint kapivaszertib plusz fulvesztrant az AKT1, PIK3CA vagy PTEN eltéréseket hordozó daganatok esetében. A ctDNS-en alapuló folyékony biopszia hatékonyan detektálja a daganat progresszió utáni genomiális evolúcióját, megkülönböztetve a klonális törzs-mutációkat (PIK3CA) a szerzett endokrinrezisztencia-mutációktól (ESR1), és támpontot nyújt a személyre szabott célzott kombinációkhoz vagy a monitorozáshoz. Az első vonalbeli kezelés következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációját határozza meg standard terápiás alapként HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban. Bár a standard első vonalbeli terápia továbbra is a CDK4/6-gátló plusz endokrin terápia marad, a korai vagy primer endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegség célzottan kezelhető az első vonalban vagy az adjuváns kezelést követő progresszió esetén inavolisibbel, palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva. Az endokrin terápiát és CDK4/6-gátlókat követő progresszió után az ESR1-mutáns daganatokat következetesen új generációs orális SERD-ekkel, például elacesztranttal kezelik. Az ESR1-mutációk mind az orális SERD-ekkel (elacesztrant, kamizesztrant) végzett monoterápiát, mind a kombinációs megközelítéseket (pl. együttes célzás PI3K-gátlókkal) irányítják, tükrözve az ER-dependens és ER-independens rezisztenciaállapotok felé történő evolúciós elágazást. A korábbi endokrin terápia után progressziót mutató, PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérésekkel rendelkező betegeknél a célzott kombinációk, beleértve a kapivaszertib plusz fulvesztrantot (AKT1, PIK3CA vagy PTEN eltérések esetén) vagy az alpeliszib plusz fulvesztrantot (PIK3CA mutációk esetén), szignifikánsan javítják a progressziómentes túlélést. A kapivaszertibet egyre inkább előnyben részesítik az alpeliszibbel szemben a CDK4/6-gátló utáni környezetben a szélesebb mutációs spektrum (PIK3CA, AKT1, PTEN) és az eltérő toxicitási profilok miatt, proaktív folyadékbiopszia vagy szöveti új generációs szekvenálás (NGS) által vezérelve. Az előrehaladott HR+/HER2- betegség első vonalbeli kezelése egységesen a CDK4/6-gátlókkal társított endokrin terápián alapul, miközben a kiindulási endokrin rezisztencia mindkét bizonyítékcsoportban szignifikánsan csökkenti a kezdeti betegségkontrollt. Az ESR1-mutációk célzása az endokrin progressziót követően olyan orális SERD-ekkel, mint az elacesztrant, jelentős klinikai előnyt biztosít, míg a ctDNS-vezérelt korai intervenciós stratégiák (mint például a kamizesztrant a SERENA-6 vizsgálatban) kiegészítő utakat kínálnak a rezisztencia leküzdésére. A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-elváltozások következetesen irányítják az útvonal-specifikus célzott szerek (mint például az alpelizib, a kapivaszertib és az inavolizib) alkalmazását endokrin terápiával kombinációban a terápiarezisztencia leküzdése érdekében. Az első vonalbeli standard kezelés egységesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlók kombinációjára épül. Endokrin terápiát követően progressziót mutató, ESR1-mutáns előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az orális SERD-ek, mint például az elacesztrant, a hagyományos standard endokrin terápiához képest kedvezőbb progressziómentes túlélési előnyt mutatnak. A ctDNS ESR1-mutációk tekintetében történő monitorozása lehetővé teszi az endokrin rezisztencia korábbi felismerését, és lehetőséget kínál az endokrin gerinc új orális SERD-ekre történő váltására a CDK4/6-gátlás fenntartása mellett. A PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásainak célzott kezelése alpeliszibbel (PIK3CA-mutációk esetén) vagy kapivaszertibbel (AKT1-, PIK3CA- vagy PTEN-eltérések esetén) endokrin terápiával kombinálva klinikai előnyt biztosít a korábbi endokrin alapú kezelés melletti progressziót követően. Az endokrin szerek és CDK4/6-gátlók kombinációs terápiája jelenti a megalapozott első vonalbeli referenciát a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezelésében mindkét adatkészletben. Az ESR1-mutációt hordozó, előrehaladott emlőrákban szenvedő, korábbi endokrin terápia mellett progressziót mutató betegek esetében az elacesztrant igazolt PFS-előnyt biztosít a standard endokrin monoterápiához képest. Az ESR1-mutációt hordozó betegség későbbi kezelési vonalainak vizsgálata túlmutat az elacesztranton, és kiterjed más szelektív ER-lebontókra (SERD), valamint újszerű kombinációkra is, amint azt a jobb oldali csomag bejegyzéseinek fázis II/III adatai mutatják. A fulvesztranttal kombinált kapivaszertib hatékony célzott terápiás lehetőség a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációval rendelkező daganatok esetén, míg az alpeliszib és fulvesztrant kombinációja kifejezetten a PIK3CA-mutációkat célozza. Mindkét fél következetesen megállapítja, hogy az első vonalbeli terápia előrehaladott hormonreceptor-pozitív betegségben standard módon az endokrin terápiát ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlással kombinálja. A dokumentumok egyöntetűen hatékony, irányelvek által támogatott célzott terápiás lehetőségként azonosítják az elacesztrantot olyan ESR1-mutációt hordozó, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek számára, akiknél a betegség endokrin alapú terápia mellett progrediált. A jobb oldali bizonyíték kiegészíti a bal oldali megállapításokat azáltal, hogy beszámol az ESR1-mutáns előrehaladott betegség kezelésére vizsgálat alatt álló, új, következő generációs endokrin terápiákról (pl. SERCA-k és PROTAC-ok). Az adatkészletek következetesen igazolják, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant standard célzott kezelési opció, amely progressziómentes túlélési előnyt biztosít a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN útvonal-alterációkkal rendelkező betegeknél. A jobb oldali bizonyíték kiegészíti a bal oldali bizonyítékot azáltal, hogy klinikai vizsgálati adatokat szolgáltat a PIK3CA vad típusú daganatokra vonatkozóan (gedatoliszib), és részletezi az AKT/PI3K útvonal gátlásával kapcsolatos specifikus toxicitásokat. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése a CDK4/6-gátló és endokrin terápia kombinációira épül, amelyek javítják a betegségkontrollt és a progressziómentes kimeneteleket. Az endokrin rezisztencia jelentősen lerövidíti a későbbi vonalbeli kezelések időtartamát, a palbociclib progressziót követő folytatása vagy újbóli alkalmazása (rechallenge) pedig nem mutat érdemi klinikai fölényt a monoterápiával vagy az alternatív szisztémás terápiákkal szemben. Az endokrin terápia után progressziót mutató, ESR1-mutációt hordozó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az új típusú orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók, különösen az elacesztrant, a standard aromatázgátlókkal vagy a fulvesztrant monoterápiával összehasonlítva jobb klinikai hatásosságot nyújtanak. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései azonosítják azokat a betegeket, akik számára kifejezett előnyt jelent a célzott PAM-útvonal-gátlók fulvesztranttal kombinált alkalmazása, beleértve a kapivaszertibet az AKT1/PIK3CA/PTEN eltérések esetén, valamint az alpeliszibet vagy az inavoliszibet a PIK3CA-mutációk fennállásakor. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápiának a CDK4/6-gátlóval való kombinációjára épül, amely a monoterápiához vagy a standard kemoterápiához képest jobb progressziómentes túlélést biztosít. Azoknál a betegeknél, akiknél az endokrin progressziót követően ESR1-mutációk alakulnak ki, a célzott orális SERD-ek (például az elacesztrant) célzott hatékonyságot nyújtanak, miközben bizonyos CDK4/6-gátló fenntartó stratégiák (például az abemaciklib plusz fulvesztrant) megőrzik aktivitásukat. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései iránymutatást nyújtanak a célzott másodvonalbeli és későbbi kezelési rendekhez: a kapivaszertib és fulvesztrant kombinációja hatásos a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval rendelkező betegségben, míg az alpeliszib és inavoliszib kombinációk specifikus célzott terápiát biztosítanak a PIK3CA-mutáns tumorokban. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegség első vonalbeli kezelése következetesen a CDK4/6-gátlással kombinált endokrin terápiára összpontosít, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelentősen rontja a kezelés időtartamát és a progressziómentes túlélést. Az endokrin terápia után progressziót mutató, ESR1-mutációt fejlesztő betegeknél az új típusú orális SERD-ekre (mint például az elaszesztrant vagy kamizesztrant) történő célzott váltás, amelyet kvalitatív ctDNS-kimutatás vezérel, következetesen javítja a betegségkontrollt. A PIK3CA-, AKT1- és PTEN-elváltozások olyan agresszív fenotípust azonosítanak, amely indokolja az útvonal gátlását: a kapivaszertib- vagy alpeliszib-kombinációk hatékonyan célozzák a rezisztenciát előkezelt betegségben, míg az inavoliszib hozzáadása a palbociklibhez és fulvesztránthoz kifejezett progressziómentes túlélési előnyt nyújt korai/adjuváns endokrinrezisztens, PIK3CA-mutáns betegségben. Az első vonalbeli kezelés következetesen a CDK4/6-gátló és endokrin terápia kombinációira összpontosít, amelyek a monoterápiás kemoterápiához képest jobb kimeneteleket mutatnak, bár az endokrin és sejtciklus-rezisztencia elkerülhetetlenül megjelenik. Az endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutáns előrehaladott emlőrák kifejezetten profitál a szelektív ösztrogénreceptor-lebontókból (pl. elacesztrant, kamizesztrant, giredesztrant), valamint a fulvesztránttal kombinált folytatólagos CDK4/6-gátlásból. Azoknál a betegeknél, akik korábban endokrin terápiában részesültek, és daganataik PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltéréseket hordoznak, a célzott kombinációk – mint a capivasertib + fulvestrant és az alpelisib + fulvestrant – jelentős progressziómentes túlélési előnyt biztosítanak az endokrin monoterápiával szemben. Az endokrin terápia CDK4/6-inhibitorral kombinálva az előrehaladott vagy áttétes HR+/HER2- emlőrák elfogadott első vonalbeli standard kezelése, amely késlelteti a betegség progresszióját az endokrin monoterápiához vagy kemoterápiához képest. Az endokrin rezisztencia esetén, amelyet az ESR1 mutációk kimutatása jelez, az új orális SERD-ek – különösen az elacestrant és a kialakulóban lévő SERD-ek, mint a camizestrant és az imlunestrant – validált célzott lehetőségek, amelyek jelentősen meghosszabbítják a progressziómentes túlélést a hagyományos endokrin monoterápiához képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései meghatározzák az első vonalbeli endokrin kezelési rendekkel szembeni rezisztenciát, és irányítják a célzott útvonal-gátlók kiválasztását – kifejezetten a kapivaszertib plusz fulvesztrant kombinációt az AKT/PI3K/PTEN eltérések esetén, illetve az alpeliszib plusz fulvesztrant kombinációt a PIK3CA-mutációk esetén – a betegség feletti kontroll helyreállítása érdekében. A folyadékbiopszián alapuló ctDNS-profilalkotás lehetővé teszi az újonnan megjelenő rezisztencia-eltérések időben történő felismerését, miközben a kezdeti progressziót követő terápiás lehetőségek magukban foglalják mind az útvonalspecifikus célzott kombinációkat, mind a CDK4/6-gátlás folytatására irányuló stratégiákat. Az első vonalbeli kezelés következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás kombinációjára összpontosít, ahol a molekuláris profilalkotás, mint például az ESR1-tesztelés, a kiindulási alacsony mutációs frekvencia miatt kezdetben minimálisan beavatkozást igénylő (actionable), ám klinikai értéke megnő, amint a kezdeti kezelési vonalak során szerzett rezisztencia alakul ki. Az aromatázgátló és CDK4/6-gátló kezelést követő progresszió során szerzett ESR1-mutációk olyan terápiásan célozható eltérések, amelyek hatékonyan kezelhetők orális SERD-ekkel, például elakesztránttal; ez jelentős progressziómentes túlélési előnyt biztosít, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a CDK4/6-gátlókra adott korábbi válasz tartós volt. A korábbi endokrin és CDK4/6-gátló terápia után PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációt hordozó betegek esetében a célzott útvonalgátlás – kifejezetten a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva – szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést a standard, önmagában adott fulvesztranthoz képest, ami proaktív monitorozást igénylő, osztályspecifikus toxicitásokkal jár együtt. A progressziót követő stratégiák személyre szabott kiválasztást igényelnek: a CDK4/6-gátló folytatása vagy váltása (például abemaciklib plusz fulvesztrant) az ESR1- vagy PIK3CA-mutációs státusztól függetlenül előnyt biztosít, miközben az adott szerrel történő monoterápiás újrakezelés (palbociklib) hatástalan. Továbbá az új, több célpontot célzó kombinációk (mint például a gedatolizib triplett PIK3CA vad típusú daganatokban) és a kettős ESR1/PI3K útvonal társ-mutációinak hatása tovább finomítja a terápiás szekvenciát. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápián és a CDK4/6-gátlás kombinációján alapul, amely a monoterápiához képest jobb betegségkontrollt biztosít. Az elsődleges és a másodlagos endokrin rezisztencia, valamint a specifikus együttes mutációk, mint például a pNF1m, olyan betegcsoportokat azonosítanak, amelyeknél jelentősen csökken az első vonalbeli CDK4/6i-terápia tartóssága. A korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1 mutációk megjelenése az új orális SERD-ek felé irányítja a terápiát, mint amilyen az elacesztrant, amely a standard endokrin monoterápiákhoz képest jobb klinikai kimeneteleket biztosít. A folyadékbiopszián alapuló ctDNS-monitorozás elősegíti az ESR1-mutáns klónok időben történő felismerését, támogatva az áttérést az új SERD-ekre, amelyek kifejezett ER-célpont-kötődést és a betegség downstream szuppresszióját érik el. A CDK4/6-gátlás progressziót követő folytatásának klinikai haszna nagymértékben függ az alkalmazott specifikus szertől és stratégiától; az abemaciklibre való váltás előnyt mutat, míg a palbociklibbel történő újrakezelés (rechallenge) nem tudta szignifikánsan javítani a PFS-t. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó daganatok esetében megrövidülnek a progressziómentes intervallumok a hagyományos endokrin terápiás alapkezelések mellett, de célzott klinikai előnyre tesznek szert a jelátviteli útvonalra ható szerekből, beleértve a kapivaszertibet, az alpeliszibet és az inavoliszibet. A genomi alterációk kimutatásának és a downstream jelátviteli útvonal monitorozásának kombinációja megalapozza a célzott terápiás választást a PI3K- és AKT-gátlók között, hatékony megmentő (salvage) stratégiákat biztosítva a CDK4/6-gátló kezelés sikertelenségét követően. HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezdeti kezelésében az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációja jelenti az egységes standard ellátást, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelenléte jelentősen lerövidíti a progressziómentes intervallumokat és a kezelés időtartamát. Az ESR1-mutációk gyakran szerzett rezisztenciamechanizmusként jelennek meg korábbi aromatázgátló- és CDK4/6-gátló-expozíciót követően; a célzott orális SERD-ek (elaszesztrant, kamizesztrant) betegségkontrollt és a progressziós kockázat csökkenését biztosítják a korábbi endokrin kezelési rendek melletti vagy azokat követő progresszió esetén. Az adjuváns endokrin terápia alatt vagy röviddel azt követően kiújuló, PIK3CA-mutációt hordozó, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az inavolisib hozzáadása a palbociklibhez és a fulvesztránthoz következetes és statisztikailag szignifikáns progressziómentes túlélés-hosszabbodást eredményez az önmagában alkalmazott palbociklibhez és fulvesztránthoz képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései rezisztenciát idéznek elő, és irányt mutatnak a célzott másodvonalbeli terápia megválasztásában: míg az alpeliszib a PIK3CA-mutációkat célozza, addig a kapivaszertib fulvesztránntal kombinálva széles körű aktivitást biztosít a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-eltérések jelenlétében az endokrin terápia során bekövetkező progressziót követően. A CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia képezi az alapvető első vonalbeli terápiás bázist HR-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrákban az adathalmazok alapján. Endokrin és CDK4/6-gátló terápia után szerzett ESR1-mutációval rendelkező betegeknél a célzott orális SERD-ek (mint például az elaszesztrant vagy a kamizesztrant kombinációk) jobb klinikai előnyt és progressziómentes túlélést biztosítanak a standard endokrin terápiákhoz képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó HR+/HER2- daganatok esetében a PI3K-AKT-mTOR útvonal szelektív szerekkel (például kapivaszertibbel, inavolizibbel vagy alpeliszibbel endokrin terápiával kombinálva) történő célzása szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést az endokrin rezisztencia kialakulását követően. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák standard első vonalbeli kezelési stratégiája következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás kombinációján alapul, bár az intrinsic vagy szerzett rezisztencia elkerülhetetlenül kialakul. Az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlók mellett bekövetkező progressziót követően az orális SERD-ek – különösen az elacesztrant, valamint az olyan vizsgálati szerek, mint az imlunesztrant és a kamizesztrant – célzott terápiás hatékonyságot nyújtanak kifejezetten az ESR1-mutációt hordozó populációban. A PI3K/AKT/PTEN tengely célzása az útvonal-alterációkhoz igazítja a terápiát: az inavolizib-alapú hármas kombinációk hatékonyak a PIK3CA-mutációt hordozó, korán relabáló/első vonalbeli betegségben, míg a kapivaszertib plusz fulvesztrant igazolt hatékonyságot biztosít a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-alterációval rendelkező (beleértve a PTEN-deficiens) metasztatikus daganatokban az endokrin kezelést követő progresszió után. Az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva továbbra is az alapvető első vonalbeli terápia a HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban, míg a korai endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutációt mutató betegség klinikai előnyt mutat az inavolizibbal, palbociklibbel és fulvesztranttal végzett első vonalbeli hármas kombinációs intenzifikáció révén. Azon HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően ESR1-mutációk alakulnak ki, a következő generációs orális ösztrogénreceptor-lebontók, különösen az elaszesztráns, szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt nyújtanak a hagyományos endokrin standard monoterápiákhoz képest. A tumor PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései irányítják a progressziót követő, endokrin terápiával kombinált célzott útvonalgátlók kiválasztását; a kapivaszertib plusz fulvesztrant igazolt PFS-javulást biztosít a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-eltérést mutató daganatok esetében, míg az alpeliszib a PIK3CA-mutáns betegségre korlátozódó lehetőség marad, egyensúlyt teremtve a kezelések eltérő toxicitási profiljaival. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegség kezdeti kezelésében az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal történő kombinálása jelenti a következetes alapvető stratégiát. Az elsődleges és másodlagos endokrin rezisztencia jelentősen lerövidíti a betegségkontroll időtartamát a CDK4/6-inhibitor alapú első vonalbeli kezelési sémák mellett, és a palbociclib progressziót követő folytatása vagy újrakezdése korlátozott hatékonyságot eredményez célzott biomarker-szelekció nélkül. Az endokrin terápián (CDK4/6-inhibitorokkal vagy anélkül) bekövetkező progresszió után az új generációs orális SERD-k, mint az elacestrant, célzott klinikai hatékonyságot biztosítanak, különösen az aktiváló ESR1-mutációt hordozó betegeknél. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN génben bekövetkező eltérések a kezelést a célzott jelátviteli út gátlása felé irányítják; ilyen például az inavolisib-alapú triplet terápia, vagy a capivasertib- vagy alpelisib-tartalmú kezelések fulvesztranttal kombinálva, a korábbi endokrin kezelési sémákon történt progresszió után. A ctDNA vagy szöveti NGS révén végzett genomiális profilalkotás lehetővé teszi a célzottan kezelhető ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN variánsok azonosítását a progresszió utáni terápiák irányításához, bár a gyakorlati megvalósítás folyamatos prospektív validálást igényel. Az első vonalbeli terápia rutinszerűen kombinálja az endokrin terápiát CDK4/6-gátlókkal, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelentősen lerövidült betegségkontrollt vetít előre az első vonalbeli kombinációk mellett. Azoknál a betegeknél, akiknél az endokrin kezelést követő progresszió után ESR1-mutációk alakulnak ki, az új generációs szelektív ösztrogénreceptor-lebontókra (mint például az elaszesztrant vagy a kamizesztrant) történő váltás szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést a standard endokrin terápiához képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN génekben található genomiális elváltozások azonosítják azokat a betegeket, akiknél jelentős progressziómentes túlélési előny érhető el a célzott jelátviteli útvonal gátlókkal, mint például az inavolizibbel (első vonalbeli hármas kombinációs terápiában) és a kapivaszertibbel (fulvesztranttal vagy új generációs SERD-ekkel, például kamizesztranttal kombinálva). CDK4/6 inhibitor and endocrine therapy combinations represent the established első vonalbeli standard of care across both sets of sources (e265, e380). A klinikai endokrin rezisztencia markerek rövidebb progressziómentes intervallumokkal vagy a kezelés megszakításával korrelálnak az első vonalbeli terápia során (e270, e283), miközben a kapcsolódó bizonyítékok ezt kiegészítik a mechanisztikus menekülési útvonalak és a szerek közötti általános túlélési különbségek részletezésével (e377, e393). Az új orális SERD-ek, mint például az elacesztrant, a kamizesztrant és az imlunesztrant, aktivitást mutatnak az ESR1-mutáns betegségben korábbi endokrin terápiát követően, miközben a folyékony biopszia lehetőséget nyújt a megjelenő mutációk kimutatására (e278, e318, e384, e390, e405). A törzskönyvezett SERD-ekkel végzett monoterápián túl az új generációs endokrin stratégiák különféle szereket (lasofoxifén, kamizesztráns, imlunesztráns) és ctDNS-vezérelt intercepciós protokollokat foglalnak magukban (e278, e318, e388, e405). A PI3K/AKT/mTOR tengelyt célzó gátlószerek – kifejezetten a kapivaszertib a PIK3CA/AKT1/PTEN alterációk esetén, valamint az inavoliszib vagy alpeliszib a PIK3CA mutációk esetén – bizonyított klinikai előnyt nyújtanak endokrin terápiával kombinálva a biomarker alapján kiválasztott előrehaladott betegségben (e268, e298, e428, e432). The packets complement one another by spanning első vonalbeli triplet interventions (inavolisib in INAVO120, e289, e298) and post-progression AKT inhibition across specific genomic sub-cohorts including PTEN deficiency (capivasertib in CAPItello-291, e428, e431). A mindkét oldalról származó bizonyítékok egybehangzóan azt mutatják, hogy az első vonalbeli standard ellátás középpontjában a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia áll, és hogy az elsődleges vagy korai endokrin rezisztencia szignifikánsan rontja a progressziómentes túlélést, valamint a kezelés abbahagyásáig eltelt időt. Mindkét bizonyítékcsomag alapján az ESR1-mutációk kimutatása irányítja a kezelést az orális SERD-k vagy a következő generációs endokrin terápiák, például az elacestrant vagy a camizestrant felé, jelentős progressziómentes túlélési előnyt mutatva a standard endokrin monoterápiával szemben. A PI3K/AKT/PTEN útvonal eltéréseinek célzása capivasertibbel (pan-AKT-inhibitor) vagy inavolisibbel (PI3Kα-inhibitor) endokrin terápiával kombinálva jelentős progressziómentes túlélési előnyöket eredményez a standard terápia önmagában történő alkalmazásához képest endokrin-rezisztens környezetben. Mindkét csomag egyetért abban, hogy az első vonalbeli standard kezelés endokrin terápia CDK4/6-inhibitorokkal kombinálva, és a kiindulási endokrin rezisztencia státusz jelentősen lerövidíti a kezelés abbahagyásáig eltelt időt. A két csomagban bemutatott bizonyítékok igazolják, hogy az új orális SERD-ek (elacestrant és camizestrant) klinikai aktivitást mutatnak és késleltetik a betegség progresszióját HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban, amely ESR1 mutációt hordoz, korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően, míg a palbociclib rechallenge rossz betegségkontrollt eredményez. A két csomag tanúsága szerint a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérések negatív prognosztikai markerek a standard endokrin kombinációk mellett, ugyanakkor terápiás célpontot jelentenek bizonyos jelátviteli gátlók, köztük az inavolisib és a capivasertib számára. Az endokrin terápia CDK4/6 gátlókkal kombinálva – amint azt mindkét csomag következetesen dokumentálja – a standard első vonalbeli kezelési séma HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegség esetén. A célzott orális SERD-terápia, különösen az elaszesztrant, endokrin progressziót követően az ESR1-mutációt hordozó daganatokban következetesen progressziómentes túlélési előnyt mutat a standard endokrin monoterápiával szemben. A megjelenő ESR1-mutációk folyadékbiopsziás követése kiegészíti a klinikai döntéshozatalt, támogatva a terápiás váltást vagy a progresszió utáni stratégiákat a fulvesztranton túli, új generációs orális SERD-ekkel és szelektív modulátorokkal. A PI3K/AKT/PTEN útvonal célzása a szelektív AKT-inhibitor kapivaszertib és a fulvesztrant kombinációjával mindkét csomagban következetesen alátámasztott, hatékony stratégiaként jelenik meg az endokrin rezisztencia leküzdésére PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó betegeknél. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelésének középpontjában következetesen a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia áll, amelynek során az idő múlásával dinamikusan megjelennek a szerzett endokrin rezisztencia mechanizmusai, mint például az ESR1-mutációk. Az endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutációt hordozó HR+/HER2- előrehaladott betegségben szenvedő betegek szelektív és következetes klinikai előnyben részesülnek az orális SERD-ek (mint például az elacesztrant) és az új, ER-célzott lebontó (degrader) stratégiák révén a hagyományos standard endokrin monoterápiához képest. Az ESR1-mutáns környezetben a progresszió utáni stratégiákat kiegészíti a dinamikus, ctDNS-vezérelt korai váltás az új generációs SERD-ekre/kombinációkra és a szelektív CDK4/6-gátló-váltás (például abemaciklibre), míg az ugyanazzal a szerrel (palbociklib) történő egyszerű újrakezelés (rechallenge) minimális haszonnal jár. A PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozások endokrin rezisztenciát és rosszabb kimeneteleket idéznek elő, azonban az útvonal-irányított célzott szerek kiválasztása (mint például a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva) szignifikánsan megnyújtja a progressziómentes túlélést előrehaladott, előkezelt betegségben. A PI3K/AKT/PTEN-alterált betegség kezelését szélesítik a különféle célzott kombinációkra (például a gedatolizib-alapú rendszerekre és az everolimuszra) vonatkozó bizonyítékok, a CDK4/6i-expozícióhoz viszonyított eltérő időzítés, valamint az osztályspecifikus toxicitások, mint a hiperglikémia és a hasmenés proaktív kezelése. A CDK4/6-gátlókkal párosított endokrin terápia mindkét csomagban következetesen a standard első vonalbeli ellátási gerincként van azonosítva a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák esetében, amely szignifikánsan megnyújtja a betegségkontrollt az endokrin monoterápiához képest. Az első vonalbeli terápia során szerzett ESR1 mutációk endokrin rezisztenciával és rövidebb túléléssel társulnak; a ctDNS-alapú kimutatás olyan monitorozást tesz lehetővé, amely segítheti a korai terápiás adaptációt, például az endokrin partner cseréjét a CDK4/6-gátlás folytatása mellett. Az új orális SERD-ek – túlnyomórészt az elaszesztrant – jelentős daganatellenes aktivitást és progressziómentes túlélési előnyt mutatnak endokrin progressziót követően HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákban, a legnagyobb klinikai előnnyel az ESR1-mutáns betegségcsoportban. Ugyanazon CDK4/6-gátló (kifejezetten a palbociklib) folytatása vagy újbóli alkalmazása progressziót követően korlátozott klinikai előnnyel jár, és nem múlja felül az önmagában adott endokrin monoterápiát, különösen kiindulási ESR1 mutációk vagy sejtciklus-rezisztencia markerek jelenlétében, jóllehet a CDK4/6-gátló szer cseréje vagy fulvesztranttal/új orális SERD-ekkel való kombinálása aktivitást mutat. A PIK3CA, AKT1 és PTEN molekuláris elváltozásai rezisztenciát váltanak ki az endokrin és CDK4/6-terápiákkal szemben, és rövidebb progressziómentes túlélést eredményeznek; az ezen útvonalat célzó beavatkozások – beleértve az AKT-gátlást kapivaszertib-kombinációkkal, valamint a PI3K-gátlást inavolizibbel vagy alpelizibbel – klinikai előnyt mutatnak, és irányt mutatnak a terápia megválasztásában a korábbi kezelési vonalakat követően. Mindkét fél következetesen a CDK4/6-gátló plusz endokrin terápiát határozza meg kezdeti standard ellátásként, míg a palbociklib folytatása/újraadása (rechallenge) a palbociklib melletti progressziót követően nem mutat PFS-fölényt az önmagában alkalmazott endokrin terápiával szemben. Mindkét fél igazolja, hogy az elacesztrant szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt nyújt a standard endokrin monoterápiával szemben ESR1-mutációt hordozó előrehaladott emlőrákos betegeknél, különösen a hosszan tartó korábbi CDK4/6-gátló expozíciót követően. A dokumentumcsomagok egymást kiegészítő bizonyítékokat szolgáltatnak az új antiösztrogén modalitásokról (új generációs SERD-ek, SERCA-k és PROTAC-ok) és a CDK4/6i utáni CDK4/6-gátló-váltásról az ESR1-vezérelt endokrin rezisztencia leküzdésében. Mindkét oldal igazolja, hogy a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést az endokrin terápiát követően progressziót mutató, PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval rendelkező HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél. A két dokumentumcsomag együttesen szélesíti a PI3K/AKT/PTEN útvonal alterációinak kezelési spektrumát azáltal, hogy az AKT-gátlás mellett kontextusba helyezi a genomiális prevalenciát, a ctDNS-detektálás pontosságát, a szekvenciális mTOR/PI3K-célzást és a gedatolizibalapú kezelési rendeket. Mindkét bizonyítékcsomag alapján az endokrin terápiával kombinált CDK4/6-gátlók jelentik az előrehaladott HR-pozitív emlőrák megalapozott, standard első vonalbeli kezelését, jelentősen meghosszabbítva a progressziómentes és a teljes túlélést. Az ESR1-mutációk célzása új típusú szelektív ösztrogénreceptor-lebontókkal (SERD), mint például az elakasztranttal, javítja a progressziómentes kimeneteleket a korábbi endokrin terápia során bekövetkező progressziót követően. A PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-elváltozásokat célzó terápiás stratégiák közé tartozik az endokrin progressziót követően alkalmazott kapivaszertib plusz fulvesztrant, valamint az újonnan megjelenő célzott gátlószerek, mint például az inavolizib a PIK3CA-mutációt hordozó betegség esetén. Az első vonalbeli vagy korai kezelési stratégiák következetesen a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápiára támaszkodnak a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása érdekében hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákban, amint azt a 34830800, a PALMIRA, a pmid:37382948 és a MONARCH 3 vizsgálatok is alátámasztják. Mindkét fél következetesen megállapítja, hogy az új szelektív ösztrogénreceptor-lebontók, mint például az elaszesztrant, klinikai előnyt biztosítanak és meghosszabbítják a progressziómentes túlélést az endokrin kezelést követő progresszió után az ESR1-mutációt hordozó betegeknél (pmid:41201834, EMERALD, pmid:39118705, EMERALD, RAD1901-005). A PIK3CA-, AKT1- és PTEN-alterációk irányítják a célzott terápia kiválasztását a korábbi endokrin/CDK4/6-gátló kezelést követően, ahol a kapivaszertib-kombinációk igazolt PFS-javulást nyújtanak az AKT-útvonal-alterációt mutató betegségben (CAPItello-291, CAPItello-291), míg az új PI3K-útvonal elleni szerek, mint például az inavoliszib, klinikai aktivitást mutatnak a PIK3CA-mutáns daganatokban (NCT03006172).

Bevezetés

Ez az összefoglaló a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelési stratégiáit értékeli, különös tekintettel arra, hogy a korai kezelési vonalak, az endokrin rezisztencia mechanizmusai és a specifikus molekuláris eltérések (mint például az ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN) miként irányítják a célzott terápiák kiválasztását. A hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR+/HER2-) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelési környezete egyre inkább magában foglalja a tumor molekuláris profilalkotásán alapuló precíziós orvoslási stratégiákat. A standard endokrin terápiával és a CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztencia gyakran az ESR1 és a PI3K/AKT/PTEN/mTOR útvonal eltéréseit foglalja magában. Ez az összefoglaló azt értékeli, hogy az első vonalbeli, korai és progressziót követő kezelési stratégiák hogyan alkalmazkodnak a betegség biológiai jellemzőihez, kifejezetten az ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN eltéréseket célozva. A hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelése folyamatosan fejlődik a célzott terápiák és a molekuláris profilalkotás integrálásával. Ez a jelentés szintetizálja a korai kezelési stratégiákra, valamint az ESR1-, PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó betegek progresszió utáni célzott megközelítéseire vonatkozó bizonyítékokat. A hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott és metasztatikus emlőrák kezelését egyre inkább a betegség biológiai jellemzői és molekuláris profilja vezérli. Az endokrin terápiával és a ciklin-dependens kináz 4/6 gátlókkal (CDK4/6i) szembeni rezisztencia személyre szabott szekvenciális stratégiákat tesz szükségessé. A rezisztenciát kiváltó gyakori szerzett alterációk közé tartozik az ESR1, a PIK3CA, az AKT1 és a PTEN. A sejtmentes DNS-en alapuló folyékony biopszia és az ezt követő célzott kezelésekhez való illesztés jelentősen befolyásolja a kezelési paradigmákat. A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák terápiás környezete folyamatosan fejlődik. Bár az endokrin terápia célzott szerekkel kombinálva képezi az ellátás alapját, a szerzett rezisztencia elkerülhetetlenül megjelenik. A genomiális profilalkotást – gyakran folyékony biopsziák révén – egyre gyakrabban alkalmazzák olyan terápiásan célozható molekuláris eltérések kimutatására, mint az ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN mutációk, amelyek iránymutatást nyújtanak a későbbi kezelés megválasztásához. A hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrák kezelési környezete jelentősen átalakult a célzott terápiák integrációjával és az endokrin rezisztencia mechanizmusainak molekuláris profilalkotásával. A standard endokrin terápiával szembeni rezisztencia gyakran olyan molekuláris elváltozásokkal jár együtt, mint az ESR1, a PIK3CA, az AKT1 és a PTEN mutációi, amelyek dinamikus, biomarkerek által vezérelt kezelési szekvenciát tesznek szükségessé. A hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák (mBC) kezelése nagymértékben függ a terápiák szekvenciájától és a daganat biológiai evolúciójától, különösen az endokrin rezisztencia kialakulásától. A kezelési paradigmák átalakultak az új célzott szerek bevezetésével, amelyeket a szerzett rezisztenciamechanizmusok leküzdésére fejlesztettek ki. Ez a szintézis azt értékeli, hogy a kezelési stratégiák hogyan alkalmazkodnak a kiindulási biológiai jellemzőkhöz és a szerzett rezisztenciamechanizmusokhoz, például az ESR1 mutációihoz és a PIK3CA/AKT1/PTEN útvonal elváltozásaihoz, kitérve az elsődleges korai vonalbeli terápiákra, az ESR1-célzott terápiákra, valamint a PI3K/AKT/PTEN útvonalat célzó terápiákra. A hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák (mBC) kezelése jelentős fejlődésen ment keresztül a rezisztenciamechanizmusok és a célzott útvonalak mélyebb megértésének köszönhetően. Az endokrin terápiák (ET) továbbra is központi szerepet töltenek be, a betegség progressziója azonban gyakran az ESR1 génben vagy a PI3K/AKT/mTOR útvonalban – beleértve a PIK3CA, AKT1 és PTEN géneket – kialakuló szerzett elváltozásokkal jár együtt. A jelenlegi klinikai fókusz a molekuláris profilalkotáson alapuló célzott stratégiák értékelésére irányul a rezisztencia leküzdése érdekében, különösen olyan korábbi kezeléseket követően, mint a CDK4/6-gátlók és az aromatázgátlók. Ez a szintézis a hormonreceptor-pozitív (HR+), HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelési stratégiáit értékeli. Áttekinti, hogyan történik az első vonalbeli kezelések kiválasztása, és hogyan befolyásolja a későbbi terápiás döntéseket az endokrin rezisztencia, a korábbi kezelések (mint például a CDK4/6-gátlók), valamint a specifikus molekuláris eltérések, köztük az ESR1, PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozásai. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34}

Módszerek

Ez az áttekintés egy tárolt első körből indul. Új célzott lekérések: 8. A korábbi keresések teljes szolgáltatói naplója nem áll rendelkezésre. A gépi kinyerés és narratív szintézis a rendelkezésre álló forrásszövegeket használja; ez nem szisztematikus áttekintés vagy független, kettős teljes szövegű áttekintés. A korpusz 9 különálló munkacsomagban került feldolgozásra, bemeneti tömörítés nélkül. 36 modellalapú keresztcsomag-ellenőrzés történt az eredeti bizonyítékrekordok felhasználásával. Minden különálló bizonyíték-csomag pár bekerült; az ellentmondások, kapcsolatok és összehasonlíthatósági korlátok megmaradnak a jelentésben. A technikai lefedettség nem független szakértői ellenőrzés.

Hogyan alakul a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák első vonalbeli és korai kezelési stratégiája a betegség biológiai jellemzői és az endokrin érzékenység/rezisztencia státusz alapján?

HR-pozitív, HER2-negatív (HR+ HER2-) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek esetében a ciklin-dependens kináz 4/6 inhibitorok endokrin terápiával kombinálva az előnyben részesített első vonalbeli standard kezelésként elfogadottak. Egy HR+/HER2- ABC-ben szenvedő, 2L kezelésben részesülő betegek körében végzett keresztmetszeti felmérésben 58% korábban CDK4/6i kezelési sémát kapott az 1L-ben. In the PADMA study involving high-risk HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer and indication for chemotherapy, első vonalbeli palbociclib + ET resulted in a median time-to-treatment failure of 17.2 months compared to 6.1 months for mono-chemotherapy. Early assessment of biomarkers, including PIK3CA, AKT1/PTEN, and ESR1, is recommended at the time of metastasis to inform subsequent treatment sequencing after első vonalbeli therapy. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli és korai kezelésében a standard ellátás jellemzően endokrin terápia és CDK4/6-gátló kombinációjából áll, amely az önmagában alkalmazott endokrin terápiához képest szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést. Gyakran alakul ki azonban intrinsic vagy szerzett rezisztencia, amelynek mechanizmusai közé tartoznak az ösztrogénreceptor genomjában bekövetkező epigenetikai változások, valamint a jelátviteli útvonalak – például a PI3K/AKT/mTOR útvonal – eltérései. A betegség progressziója esetén, különösen az első vonalbeli endokrin terápia és CDK4/6-gátló kombinációja mellett, új generációs szekvenálás – beleértve a minimálisan invazív folyadékbiopsziát (ctDNS) – javasolt a másodvonalbeli terápiák irányítására, az újonnan megjelenő rezisztenciamutációk (például az ESR1-ben és a PI3K/AKT útvonalban lévők) azonosítása révén. Az endokrin terápia ciklin-dependens kináz 4/6-gátlóval kombinálva jelenleg a standard első vonalbeli kezelés a HR+, HER2- metasztatikus vagy előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek többségénél. A PADMA vizsgálatban az első vonalbeli palbociklib plusz endokrin terápia a monokemoterápiához képest felülmúlta a kezelés sikertelenségéig eltelt időt (medián 17,2 hónap [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára indikált betegek; első vonalbeli terápia] versus 6,1 hónap [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára indikált betegek; első vonalbeli terápia], kockázati arány 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára indikált betegek; első vonalbeli terápia]). A CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően a rezisztencia mechanizmusai közé tartoznak a sejtciklus mediátorainak elváltozásai, valamint az alternatív jelátviteli útvonalak, például a PI3K/AKT/mTOR aktivációja, amelyek útmutatást nyújtanak a későbbi terápiás választásokhoz. For hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer, the standard első vonalbeli treatment relies on CDK4/6i (such as palbociclib, ribociclib, or abemaciclib) combined with endocrine therapy. A palbociklib és az endokrin terápia kombinációja szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt mutat az önmagában alkalmazott endokrin terápiához képest. A CDK4/6i plusz endokrin terápia melletti progressziót követően a betegeknél gyakran genomikai alterációk által vezérelt rezisztencia mutatkozik. A rezisztencia kialakulása eltérő pályákat követhet, mint például az ER-dependens (amely az ESR1-re és a CDK4-re támaszkodik) vagy az ER-independens útvonalakat (amelyeket TP53 mutációk, CCNE1 túlexpresszió és CDK2-dependencia jellemez, ami a progresszió után 21%-ra nő). A progressziót követő kiindulási mutációk rendkívül elterjedtek, beleértve az ESR1 (54,0%) és a PIK3CA (34,0%) mutációkat, amelyek rövidebb progressziómentes túléléssel járnak az olyan későbbi terápiák során, mint a fulvesztrant. A PIK3CA vizsgálata a diagnóziskor javasolt endokrin-rezisztens betegeknél, míg az ESR1 vizsgálatát jellemzően a progresszió idején végzik el. Első vonalbeli környezetben a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák standard terápiája a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia. A klinikai és biológiai jellemzők erősen befolyásolják e stratégia hatásosságát. A GIM14/BIOMETA vizsgálatban az első vonalbeli CDK4/6-gátlók mellett a kezelés abbahagyásáig eltelt medián idő az endokrin-szenzitív betegeknél 33,24 hónap volt [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; 24,80 hónapos medián követési idő; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli], szemben a másodlagos endokrin rezisztencia esetén észlelt 19,92 hónappal [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); másodlagos endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián követési idő; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli], valamint az elsődleges endokrin rezisztencia esetén észlelt 17,40 hónappal [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődleges endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián követési idő; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli]. Hasonlóképpen, a CDK4/6-gátlók plusz ET kombinációját értékelő retrospektív adatok 29,3 hónapos (CI 24,0–33,7) medián progressziómentes túlélést mutattak [PFS; CDK4/6i plusz ET; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli]. A primer endokrin rezisztenciával, májmetasztázisokkal és magas Ki67-expresszióval jellemzett magas kockázatú betegek medián PFS-e 10,6 hónap (CI 7,7–14,6) volt [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli], szemben az alacsony kockázatú betegeknél megfigyelt 34,8 hónappal (CI 24,0–52,4) [PFS; alacsony kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli] (kockázati arány: 2,58 (CI 1,65–4,03) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli]). A keringő tumor-DNS (ctDNA) dinamikája szintén iránymutatást nyújt a korai stratégiához: a magas ctDNA tumorfrakció nagyobb előnyt jelez előre az első vonalbeli CDK4/6i kezelésből (kockázati arány: 0,58 [PFS2; magas ctDNA tumorfrakció (≥10%); CDK4/6i és ET kezelésben részesülő HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]), és a 2. ciklusra bekövetkező ctDNA-kiürülés (clearance) hosszabb PFS-t jelez előre (kockázati arány: 0,44 [PFS; ctDNA-kiürülés a 2. ciklus 1. napjára; 2. ciklus 1. nap; CDK4/6i és ET kezelésben részesülő HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]). Az előrehaladott luminális emlőrák első választandó kezelésében az endokrin terápia (ET) ciklinfüggő kináz (CDK) 4/6-gátlókkal kombinálva minősül standard eljárásnak. Az első vonalbeli terápia során a rezisztenciamechanizmusok, mint például az ESR1 mutációk megjelenése folyékony biopsziával követhető nyomon. Egy ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált betegek körében végzett retrospektív, megfigyeléses kohorszvizsgálatban az 1L során kimutatott ESR1m szignifikánsan rövidebb progressziómentes túléléssel (HR 0,68 (CI 0,48–0,96) [rwPFS; ESR1m detected during 1L; from the time of first ESR1 test during 1L therapy; patients diagnosed with ER+/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic BC; 1L]) és teljes túléléssel (HR 0,58 (CI 0,36–0,95) [rwOS; ESR1m detected during 1L; from the time of first ESR1 test during 1L therapy; patients diagnosed with ER+/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic BC; 1L]) társult. E korai rezisztencia kezelésére a SERENA-6 vizsgálat a camizestrant-CDK4/6i kombinációra történő váltást értékelte az ESR1 mutációk első vonalbeli terápia alatti kimutatásakor. Ez a megközelítés a fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD) késleltetését (HR 0,57 (CI 0,37–0,86) [time to deterioration (TTD) in pain; camizestrant-CDK4/6i; patients with hormone receptor (HR)-positive advanced breast cancer (ABC); első vonalbeli]) és 0,54-es csökkent kockázatot [deterioration in global health status (GHS)/quality of life (QoL); camizestrant-CDK4/6i; patients with hormone receptor (HR)-positive advanced breast cancer (ABC); első vonalbeli] mutatott az AI-CDK4/6i kezeléssel összehasonlítva. A camizestrant+CDK4/6i kombinációra történő váltás a betegek 31,6%-ánál [visual effect adverse events; camizestrant+CDK4/6i; patients with ER-positive advanced breast cancer; első vonalbeli] társult látási hatással járó nemkívánatos eseményekkel, szemben az AI+CDK4/6i-t kapók 16,1%-ával [visual effect adverse events; AI+CDK4/6i; patients with ER-positive advanced breast cancer; első vonalbeli], bár 90%-uk [grade 1 visual effect adverse events; patients with ER-positive advanced breast cancer; első vonalbeli] 1-es fokozatú volt. Az előrehaladott vagy metasztatikus HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelésében a standard ellátás az endokrin terápia (ET) és egy CDK4/6-gátló kombinációjából áll. A CDK4/6-gátlók (abemaciklib, dalpiciklib, palbociklib és ribociklib) statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a progressziómentes túlélésben előrehaladott betegség esetén. Az abemaciklib és a ribociklib ezen felül teljes túlélési előnyt is igazolt metasztatikus emlőrákban. Az első vonalbeli CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően elkerülhetetlenül kialakul az intriszik és szerzett endokrin rezisztencia. A rezisztenciamechanizmusok magukban foglalhatják az ösztrogénreceptor-útvonal eltéréseit (mint például az ESR1 mutációkat), vagy a felettes jelátviteli útvonalak, például a PI3K/Akt/mTOR útvonal fokozott szabályozását (upregulációját). Jelenleg nincs egyetlen, 1. kategóriájú standard kezelés sem, amely minden beteg számára javasolt lenne a CDK4/6-gátlók alkalmazása melletti progressziót követően. A lehetséges stratégiák közé tartozik a váltás egy másik CDK4/6-gátlóra, egy másik hormonterápiára, célzott terápiákra (PI3K, mTOR és AKT ellen), vagy kemoterápiára. Az első vonalbeli vagy korai kezelési stratégiák esetében a hangsúly a széles körű endokrin érzékenységen van, míg a célzott mutációk gyakran a szelekciós nyomás hatására alakulnak ki. Retrospektív adatok kimutatták, hogy a kiindulási értéknél biztosított minták esetében az ESR1-teszt pozitivitása 6,7% volt [ESR1-teszt pozitivitás; kiindulási érték; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L], amely az 1L terápia 18–24. hónapjára 40%-ra emelkedett [ESR1-teszt pozitivitás; 18–24 hónappal az 1L megkezdése után; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L]. Mindazonáltal a mai napig nem áll rendelkezésre elegendő adat, amely alátámasztaná a singleplex vagy NGS technológiák alkalmazását az mBC-s betegek első vonalbeli terápiájának kiválasztásához, bár a molekuláris szűrőprogramok javasoltak a későbbi célzott terápiák irányítására. A HR+/HER2- előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák első vonalbeli és korai kezelési környezetében a CDK4/6-gátlók (mint például a palbociklib, ribociklib és abemaciklib) hozzáadása az endokrin terápiához (ET) jelentősen javította a kimeneteleket. Randomizált, 3-as fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy egy CDK4/6-gátló kombinálása egy aromatázgátlóval vagy fulvesztranttal hozzávetőlegesen a felére csökkenti a betegség progressziójának kockázatát a monoterápiás endokrin kezeléshez képest. Például a MONARCH 3 vizsgálatban az abemaciklib hozzáadása egy nem szteroid aromatázgátlóhoz (NSAI) előrehaladott betegség kezdeti terápiájaként 66,8 hónapos medián teljes túlélést eredményezett [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előrehaladott környezetben korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén], összehasonlítva a placebo plusz NSAI 53,7 hónapos értékével [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előrehaladott környezetben korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] (kockázati arány: 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előrehaladott környezetben korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]). Az endokrin rezisztencia határozza meg a további stratégiákat. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség az első vonalbeli CDK4/6-gátló terápia után progressziót mutat, a CDK4/6-gátló folytatása ET-vel korlátozott előnyt biztosíthat. A PALMIRA vizsgálat kimutatta, hogy az első vonalbeli palbociklib plusz ET mellett progrediáló betegeknél a palbociklibbel történő ismételt kezelés (rechallenge) plusz másodvonalbeli ET a vizsgáló által értékelt 4,9 hónapos medián PFS-t (CI 3,6–6,1) eredményezett [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziót mutatott első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonal] a monoterápiás ET melletti 3,6 hónappal (CI 2,5–4,2) szemben [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; önmagában adott ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziót mutatott első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonal] (kockázati arány: 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziót mutatott első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonal]). When CDK4/6 inhibitors and further hormonal manipulation fail, chemotherapy (such as single agents or paclitaxel with bevacizumab) remains a therapeutic choice. In heavily előkezelt settings, therapies like immune checkpoint inhibitors or targeted strategies like trastuzumab deruxtecan for HER2-low expression are considered. ^{7, 8, 9, 10, 35, 36, 37, 38, 39, 12, 40, 41, 14, 15, 16, 19, 42, 43, 44, 21, 22, 45, 46, 47, 24, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 30, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73}

Milyen kezelési stratégiák és célzott terápiák alkalmazhatók ESR1 mutációval rendelkező HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban az endokrin terápia progresszióját követően?

Az ESR1-mutációk gyakran az endokrin terápia szelekciós nyomása alatt alakulnak ki, és gyakran szubklonálisak és dinamikusak, másodlagos rezisztenciamechanizmusként működve. Egy HR-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő kohorszban a betegek 26,7%-ánál mutattak ki ESR1-mutációt a másodvonalbeli kezelés előtt, szemben az első vonalbeli kezelés előtti 7,1%-kal. A CDK4/6-gátlók után progressziót mutató, ESR1-mutáns daganatban szenvedő betegek esetében az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), mint például az elacesztrant és az imlunesztrant, klinikai hatásosságot igazoltak. Az ESR1-mutációk cirkuláló tumor-DNS segítségével végzett prospektív monitorozása az endokrin terápia korai váltásának elindítása céljából jobb klinikai kimeneteleket mutatott olyan vizsgálatokban, mint a SERENA-6 és a PADA-1. Az endokrin terápia során progressziót mutató, ESR1-mutációt hordozó betegek számára specifikus célzott stratégiák állnak rendelkezésre. Az EMERALD vizsgálatban, amely olyan ESR1-mutáns HR+/HER2- mBC-ben szenvedő betegeket értékelt, akiknél első vonalbeli endokrin terápia plusz CDK4/6i mellett progresszió következett be, az elacesztrant felülmúlta a standard endokrin monoterápiát, és jóváhagyást kapott erre az indikációra. Egy hálózati metaanalízis rámutatott, hogy az elacesztrant különösen hatásos az ESR1-mutáns daganatban szenvedő betegeknél, és a hagyományos endokrin terápiához vagy kemoterápiához képest felülmúló progressziómentes túlélési hatékonyságot biztosít (kockázati arány: 0,70 (CI: 0,55–0,89) [PFS; elacesztrant; olyan HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően]). A kiindulási ESR1 mutációk – beleértve az Y537S mutációt is – gyakran kimutathatók a CDK4/6-gátlók mellett progrediáló betegeknél, és rövidebb progressziómentes túléléssel társulnak a későbbi terápiák, például a palbociklibbel kombinált vagy anélkül adott fulvesztrant során. A CDK4/6-gátlás folytatása az ESR1-mutáns daganatok rezisztenciájának ctDNS-vezérelt megközelítéssel történő célzása mellett jelenleg is vizsgálat alatt áll. CDK4/6-gátlók után progressziót mutató, ESR1-mutáns daganatos betegeknél az orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), mint például az elacesztrant, hatásosságot igazoltak. Egy hálózatos metaanalízis kimutatta, hogy a jóváhagyott terápiák közül az elacesztrant volt a leghatékonyabb az ESR1-mutáns daganattal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akik korábban hosszan tartó CDK4/6-gátló expozícióban részesültek. A plazmában található specifikus variánsok – köztük az ESR1 – vizsgálata lehetővé teszi olyan célzott terápiák felírását, mint a klinikai gyakorlatba már integrált elacesztrant. Az ESR1-mutációk gyakran aromatázgátló-expozíciót követően alakulnak ki, különösen akkor, ha az hosszan tartó CDK4/6i-kezeléssel kombinálódik. Olyan betegeknél, akiknél a korábbi CDK4/6i-expozíciót követően ESR1-mutáns tumor igazolódik, a hagyományos endokrin kezelésekhez képest hosszabb progressziómentes túlélés miatt kifejezetten előnyben részesítendők az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), mint például az elacesztrant. A preklinikai adatok azt mutatják, hogy az új SERD-ek, mint a kamizesztrant, antiproliferatív aktivitást mutatnak az ESR1-mutáns modellekben, és hatékonyan kombinálhatók CDK4/6i-kkel vagy a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlóival. Az ESR1-mutációk gyakran jelennek meg endokrin terápia során; az ET- és CDK4/6-gátló-kezelés mellett progressziót mutató esetek 63,2%-ában [ESR1 mutáció prevalenciája; HR+/HER2- MBC ET- és CDK4/6i-rezisztenciával; a betegség progressziójának idején; HR+/HER2- MBC-s betegek, akiknél ET- és CDK4/6-gátló-rezisztencia alakult ki; a betegség progressziójának idején] mutathatók ki, és szignifikánsan gyakoribbak a másodvonalbeli környezetben az első vonalbelivel összehasonlítva (26,7% [ESR1 mutáció gyakorisága; 2L; 2L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC] vs. 7,1% [ESR1 mutáció gyakorisága; 1L; 1L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC]). A ctDNS monitorozása lehetővé teszi az ESR1-mutációk korai kimutatását a preemptív terápiás váltások irányításához. A SERENA-6 vizsgálat kimutatta, hogy a ctDNS által kimutatott ESR1-mutációk esetén a kamizesztrantra történő preemptív váltás 56%-kal csökkentette a progresszió kockázatát [progressziós kockázat csökkenése; Preemptív váltás kamizesztrantra ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli] (kockázati arány: 0,44 [progressziós kockázat; Preemptív váltás kamizesztrantra ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]). Az igazolt ESR1-mutáns metasztatikus betegségben szenvedő páciensek számára az elacesztrant célzott klinikai előnyt nyújt. Az elacesztrant valós életbeli (real-world) elemzése összességében 6,4 hónapos medián következő kezelésig eltelt időt (TTNT) mutatott [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek; előrehaladott vagy metasztatikus], amely 8,8 hónapra nőtt [TTNT; ≤1 korábbi metasztatikus terápia; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] azoknál a betegeknél, akik legfeljebb egy korábbi metasztatikus terápiás vonalban részesültek. Az ESR1-célzott terápiák hatásosságát azonban az egyidejű rezisztenciamechanizmusok tompíthatják; a kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációval rendelkező betegek rövidebb, 5,2 hónapos medián következő kezelésig eltelt időt értek el [TTNT; Kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációk (PIK3CA, AKT1 és PTEN); elaszesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek; előrehaladott vagy metasztatikus]. A standard endokrin terápiák melletti progressziót követően az ESR1 mutációkat hordozó daganatok továbbra is jelentős klinikai kihívást jelentenek, mivel rezisztenciát váltanak ki az aromatázgátlókkal szemben, ami ösztrogénreceptor-lebontók alkalmazását teszi szükségessé. Egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis kimutatta, hogy az ER-lebontók szignifikánsan javították az OS-t (HR 0,81 (CI 0,69–0,95) [OS; ER-lebontók (ITT populáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]) és a PFS-t (HR 0,81 (CI 0,68–0,96) [PFS; ER-lebontók (ITT populáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]) a standard ET-hez képest. Ez az előny kifejezettebb volt az ESR1 mutációval rendelkező betegeknél (OS HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER-lebontók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]; PFS HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER-lebontók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]), míg az ESR1 vad típusú alcsoportban nem volt megfigyelhető szignifikáns javulás (OS HR 0,88 (CI 0,68–1,13) [OS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]; PFS HR 0,97 (CI 0,86–1,09) [PFS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]). Az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek) közül az elacesztrantot az FDA jóváhagyta az ESR1-mutációt hordozó betegek számára az EMERALD vizsgálat alapján, amely a standard ellátást jelentő endokrin terápiához képest jobb progressziómentes túlélést igazolt még azon emlőrákos alcsoportba tartozó betegeknél is, akiket az EMERALD vizsgálatba vontak be, és korábban fulvesztranttartalmú kezelésben részesültek. Más orális SERD-eket is vizsgáltak. Az NCT04576455 vizsgálatban a giredesztirant (napi egyszeri 30 mg orálisan) a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS) tekintetében összességében 0,81-es HR-t eredményezett (CI 0,60–1,10) [a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztirant (napi egyszeri 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; 18 éves vagy idősebb, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal rendelkező poszt-/pre-/perimenopauzás nők vagy férfiak; progresszió 1-2 vonalnyi szisztémás terápia után], az ESR1-mutációval rendelkező alcsoportban azonban ez 0,60 volt (CI 0,35–1,03) [a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztirant (napi egyszeri 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; 18 éves vagy idősebb, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal rendelkező poszt-/pre-/perimenopauzás nők vagy férfiak; progresszió 1-2 vonalnyi szisztémás terápia után]. Az AMEERA-3 vizsgálatban az amcenesztrant a TPC-vel összehasonlítva összességében nem javította szignifikánsan a PFS-t (HR 1,051 (CI 0,789–1,4) [PFS; amcenesztrant vs TPC; ER+/HER2- aBC-s betegek, akiknél a (neo)adjuváns vagy előrehaladott stádiumban, legfeljebb két korábbi endokrin terápiás vonal után következett be progresszió; második/harmadik vonal]), bár a kiindulási értéknél ESR1-mutációt mutató betegeknél 3,7 hónapos numerikus PFS-t mutatott [PFS a kiinduláskor ESR1-mutációval rendelkezőknél; amcenesztrant; ER+/HER2- aBC-s betegek, akiknél a (neo)adjuváns vagy előrehaladott stádiumban, legfeljebb két korábbi endokrin terápiás vonal után következett be progresszió; második/harmadik vonal]. Az olyan új készítmények, mint az AC699, 45%-os exploratív klinikai haszonarányt (CBR) [CBR; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák ESR1 mutációkkal; erősen előkezelt] és 7,4 hónapos medián PFS-t mutattak [PFS; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák ESR1 mutációkkal; erősen előkezelt] az erősen előkezelt ESR1-mutáns betegeknél. Ezenkívül a fulvesztrantot CDK4/6-gátlókkal alkalmazó kombinációs terápiák hatékonyak a második vonalban, beleértve az ESR1-mutáns alcsoportokat is. Az ESR1 mutációk a korábbi endokrin terápiával szemben kialakuló szerzett rezisztencia kiemelkedő mechanizmusát jelentik, amelyeket gyakran aromatázgátlók és CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően mutatnak ki. A keringő tumor-DNS-t (ctDNA) alkalmazó folyékony biopszia validált módszer ezen mutációk kimutatására és a további terápia irányítására. A szelektív ösztrogénreceptor-lebontók/lefelé szabályozók (SERD-ek) aktivitást mutatnak az ESR1-mutáns betegeknél. Az elsőként jóváhagyott SERD, a fulvesztrant, aktivitást igazolt ebben a környezetben. Új típusú orális SERD-eket fejlesztettek ki az ESR1-mutáns daganatok célzására. A fázis 3 EMERALD vizsgálatban az elacesztrant a standard endokrin terápiához képest szignifikánsan javította a progressziómentes túlélést az ESR1-mutáns alcsoportban azon betegeknél, akiknél legalább egy vonalbeli endokrin terápia mellett progresszió következett be (kockázati arány 0,55 (CI 0,39–0,77) [progressziómentes túlélés; elacesztrant napi egyszeri 345 mg orálisan; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy vonalbeli endokrin terápiát követően]), ami a gyógyszer jóváhagyásához vezetett ebben a betegpopulációban. Más orális SERD-ek vizsgálata is folyamatban van. A fázis 2 SERENA-2 vizsgálatban a kamizesztrant javította a PFS-t másodvonalbeli beállításban. Emellett az endokrin terápiával előkezelt, ESR1-mutációt hordozó előrehaladott emlőrákban végzett EMBER-3 vizsgálatban az imlunesztrant 34,5 hónapos medián teljes túlélést mutatott [teljes túlélés; imlunesztrant; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt] a standard ellátás (SOC) 23,1 hónapjával szemben [teljes túlélés; SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt], 0,60-as relatív hazárddal (CI 0,43–0,86) [teljes túlélés; imlunesztrant vs SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt], bár a statisztikai szignifikancia előre meghatározott határát nem érte el. Az orális szelektív ösztrogénreceptor-modulátor lazofoxifént a fulvesztranttal összehasonlító fázis II ELAINE 1 vizsgálatban, aromatázgátló plusz CDK4/6-gátló után progressziót mutató ESR1-mutált betegek körében, a medián PFS számszerűen magasabb volt a lazofoxifén esetében (24,2 hét [progressziómentes túlélés (PFS); napi 5 mg orális lazofoxifén; ESR1-mutált, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben szenvedő nők; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6-gátló (CDK4/6i) kezelés alatt progrediált]) a fulvesztranthoz képest (16,2 hét [progressziómentes túlélés (PFS); 500 mg IM fulvesztrant; ESR1-mutált, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben szenvedő nők; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6-gátló (CDK4/6i) kezelés alatt progrediált]), de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát (relatív hazárd 0,699 (CI 0,434–1,125) [progressziómentes túlélés (PFS); napi 5 mg orális lazofoxifén; ESR1-mutált, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben szenvedő nők; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6-gátló (CDK4/6i) kezelés alatt progrediált]). ESR1-mutációt hordozó HR+/HER2- mBC-s betegeknél az új terápiák aktivitást mutatnak az endokrin terápia melletti progressziót követően. Az EMERALD vizsgálatban az elacesztrant szignifikánsan javította a progressziómentes túlélést a SOC-hoz (aromatázgátló vagy fulvesztrant) képest (8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elacesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia] vs 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia] hónap; HR 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elacesztrant vs SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia]) korábban CDK4/6i-vel kezelt ESR1-mutációval rendelkező betegeknél. Ezenkívül az ESR1-mutáns mBC valós életbeli (real-world) elacesztrant-kezelésének retrospektív elemzése összességében 6,4 hónapos medián TTNT-t mutatott [TTNT; elacesztrant összességében; elacesztrant indítása előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus], a magasabb ESR1-poliklonalitás (≥4 eltérés) azonban rövidebb TTNT-vel korrelált (HR 1,44 (CI 1,01–2,06) [TTNT; ESR1 poliklonalitás (≥4 eltérés); elacesztrant indítása előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus]). Továbbá a H3B-6545 I. fázisú vizsgálata 66,7%-os CBR-ről számolt be [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő japán nők] a mutáns ESR1 alcsoportban. Az ESR1-mutációk az endokrin rezisztencia fő kiváltói, amelyek a metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek akár 36%-ánál is előfordulnak [az ESR1-mutációk prevalenciája; metasztatikus emlőrák], és prediktív tényezői az aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciának. Az elacesztránszt, egy szelektív ösztrogénreceptor-lebontó (SERD) szert, hatékonynak találták az ESR1-mutációt hordozó daganatokkal szemben. Az EMERALD vizsgálatban az elacesztránszt-monoterápia javította a progressziómentes túlélést a standard ellátást jelentő endokrin monoterápiához képest korábban már kezelt ER+/HER2- előrehaladott emlőrákban, és ezt az előnyt nagyrészt az ESR1-mutáns kohorsz hajtotta. Egy erősen előkezelt betegekkel (köztük korábban CDK4/6-gátlókkal kezelt személyekkel) végzett I. fázisú vizsgálatban az elacesztránszt 33,3%-os objektív válaszarányt [objektív válaszarány; elacesztránszt RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] és 56,5%-os 24 hetes klinikai haszonarányt [klinikai haszonarány; elacesztránszt RP2D (ESR1 mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] ért el ESR1 mutációval rendelkező betegek körében. Egyéb célzott megközelítések közé tartozik az új generációs SERD-ek fejlesztése, mint például a kamizesztránszt, amely az I. fázisú környezetben a kiindulási ESR1 mutációs státusztól függetlenül hatékonyságot mutatott, valamint a PROTAC-alapú ER-lebontó stratégiák. A BioPER vizsgálatban a palbociklib plusz ET ismételt alkalmazása (rechallenge) során az ESR1 mutációkat is tartalmazó rezisztenciaszignatúra rövidebb progressziómentes túléléssel társult (kockázati arány 22,0 (CI 1,71–282,9) [medián progressziómentes túlélés; alacsony Rb-pontszám, magas ciklin E1-pontszám, ESR1 mutációs szignatúra; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) alakult ki, miután klinikai előnyt értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; a korábbi palbociklib-alapú kezelési rend progresszióját követően]). ^{74, 75, 76, 77, 1, 78, 6, 79, 80, 81, 37, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 25, 27, 54, 100, 101, 102, 56, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 31, 115, 68}

Hogyan befolyásolják a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérések a kezelési döntéseket és a célzott terápia kiválasztását HR-pozitív, HER2-negatív áttétes emlőrákban korábbi kezelések után?

A PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal aktivációja kulcsfontosságú rezisztenciamechanizmus az endokrin terápiával és a CDK4/6-gátlókkal szemben HR+/HER2- emlőrákban. A szerzett ESR1 mutációkkal ellentétben a PIK3CA mutációk jellemzően korai és klonális események. A genomiális profilalkotás kifejezett kölcsönös kizárólagosságot jelez a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk között. A PIK3CA-mutációval rendelkező daganatok esetében a célzott gátlószerek, mint például az alpelizib és az inavolizib irányítják a kezelést; az inavolizib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva jobb kezelési eredményeket hozott meghatározott első vonalbeli kontextusokban. A kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva egyre inkább előnyben részesített lehetőség a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációkra kiterjedő széles körű aktivitása miatt, amelyre hatósági engedélyt is kapott ER-pozitív/HER2-negatív emlőrákban. A PI3K/AKT/PTEN útvonal eltérései erősen befolyásolják a terápiás döntéseket a korábbi kezeléseket követően. Az alpeliszib fulvesztranttal kombinálva engedélyezett PIK3CA-mutációt hordozó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek számára. Egy ilyen, alpeliszibet kapó betegekből álló retrospektív kohorszban a medián progressziómentes túlélés 7,9 hónap volt [PFS; alpeliszib; PIK3CA-mutált, HR+ metasztatikus emlőrákos betegek; metasztatikus], a teljes túlélés pedig 31,2 hónap volt [OS; alpeliszib; PIK3CA-mutált, HR+ metasztatikus emlőrákos betegek; metasztatikus]. A prospektív PRAEGNANT regiszterben a PIK3CA-mutációval rendelkező, alpeliszibet és fulvesztrantot többnyire CDK4/6i kezelést követően kapó betegeknél a medián progressziómentes túlélés 5,0 hónap volt (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi kezelési vonalak], a teljes túlélés pedig 20,1 hónap volt (CI 14,6–30,8) [OS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi kezelési vonalak]. A kapivaszertib engedélyezett az AKT1, PIK3CA vagy PTEN elváltozást mutató daganatok esetén. A CAPItello-291 vizsgálatban a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt mutatott a placebóval és fulvesztranttal szemben a biomarker-pozitív populációban (kockázati arány 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia]). Egy hálózati metaanalízis megállapította, hogy az olyan szerek, mint az ipataszertib és az alpeliszib, a legnagyobb előnyt a PI3K/PTEN/AKT elváltozásokkal rendelkező betegeknél mutatják. A kapivaszertib plusz fulvesztrant a hagyományos terápiákhoz képest jobb progressziómentes túlélést igazolt a CDK4/6i progressziót követően (kockázati arány 0,62 (CI 0,51–0,75) [PFS; kapivaszertib plusz fulvesztrant; olyan HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia során progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően]). A korábban endokrin terápiában részesült, PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozással rendelkező betegek esetében a célzott gátlószerek jelentős előnyöket mutattak. A CAPItello-291 vizsgálatban a kapivaszertib fulvesztranttal javította a progressziómentes túlélést (PFS) az ezen elváltozásokat hordozó betegeknél (kockázati arány 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) elváltozást hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]). A CDK4/6-gátló terápiát követő progresszió után a PI3K/PTEN/AKT-elváltozást mutató daganatokban az olyan célzott szerek, mint az alpeliszib, szintén jelentős előnyt biztosítottak. Az alpeliszib és fulvesztrant kezelésben részesülő, PIK3CA-mutációt hordozó, HR+, HER2- előrehaladott emlőrákos betegektől származó valós életbeli adatok 5,0 hónapos medián PFS-t (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak] és 20,1 hónapos teljes túlélést mutattak (CI 14,6–30,8) [OS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak]. A PI3K/AKT/mTOR útvonal eltérései – beleértve a PIK3CA-, AKT1-mutációkat és a PTEN-vesztést – az endokrin rezisztencia kritikus fontosságú mozgatórugói, és meghatározzák a későbbi célzott terápiát. Az adjuváns endokrin terápia alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül kiújuló, PIK3CA-mutáns betegség esetén a szelektív PI3Kα-gátló inavolisib hozzáadása a palbociklibhez és a fulvesztránthoz első vonalbeli környezetben szignifikánsan javítja a medián progressziómentes túlélést (15,0 hónap vs. 7,3 hónap; HR: 0,43) és az objektív válaszarányt (58% vs. 25%). A CDK4/6-gátlót követő kezelési környezetben a fulvesztránt alpeliszibbel kombinálva egy FDA által jóváhagyott lehetőség a PIK3CA-mutáns daganatok esetében, bár a toxicitási aggályok (mint például a súlyos hiperglikémia) korlátozhatják a terápiahűséget. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltéréseket hordozó daganatok esetében a kapivaszertib fulvesztránttal kombinálva egyre inkább előnyben részesített opció az ezen specifikus eltérések esetén mutatott aktivitásának és a kedvezőbb biztonságossági profiljának köszönhetően. Jelenleg a kapivaszertib az egyetlen jóváhagyott lehetőség kifejezetten a PTEN vagy AKT eltérések kezelésére. Vegyes populációkban, vagy ahol nem alkalmaznak specifikus útvonalgátlókat, a pan-PI3K-gátlók és a fulvesztrant kombinációi javulást mutattak a progressziómentes túlélésben, bár a ≥3. fokozatú nemkívánatos események száma szignifikánsan emelkedett (RR 2,11). A PI3K/AKT/mTOR útvonal elváltozásai rezisztenciát és rossz prognózist eredményeznek. Az első vonalban kimutatott PIK3CA mutációk rosszabb teljes túléléssel (medián 36 hónap [OS; PIK3CA-mutáns; első vonalbeli] vs. 65 hónap [OS; vad típusú PIK3CA; első vonalbeli], kockázati arány: 2,61 (CI: 1,10–6,22) [OS; PIK3CA-mutáns vs. vad típusú; első vonalbeli]) és rövidebb PFS-sel (medián 10 hónap [PFS1; PIK3CA-mutáns; első vonalbeli] vs. 22 hónap [PFS1; vad típusú PIK3CA; első vonalbeli], kockázati arány: 2,24 (CI: 1,18–4,26) [PFS1; PIK3CA-mutáns vs. vad típusú; első vonalbeli]) társulnak a vad típusú daganatokhoz képest. A PIK3CA mutációk kezelésére az INAVO120 vizsgálat az inavolizib, palbociklib és fulvesztrant kombinációját értékelte, és a PFS szignifikáns javulásáról számolt be (medián 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív áttétes emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív áttétes emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli], kockázati arány: 0,42 [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív áttétes emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli]), ami a betegség rosszabbodási kockázatának 57 százalékos [progressziómentes túlélés; inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; első időközi elemzés; PIK3CA-mutáns HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; első vonalbeli terápia] csökkenésének felel meg. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltéréseket hordozó daganatok esetében a pan-AKT gátló kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva igazolt klinikai előnyt nyújt endokrinterápiára (ET) rezisztens előrehaladott emlőrákban, szignifikánsan javítva a PFS-t az önmagában alkalmazott fulvesztranthoz képest. A tumor heterogenitására való tekintettel a progresszió idején a PIK3CA, AKT1 és PTEN státusz ismételt felmérése továbbra is fontos ezen útvonalspecifikus inhibitorok szekvenciájának optimalizálásához. A CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában szerepet játszhat a bypass útvonalak aktivációja, nevezetesen a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltéréseken keresztül, amelyek serkentik a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli kaszkádot. Ezen elváltozások célzása bevett stratégia. A SERENA-1 vizsgálatban az ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő, napi egyszer 75 mg kamizesztrantot szájon át szedett 400 mg kapivaszertibbel kombinációban kapó betegek 51,7%-os klinikai hasznot értek el a 24. héten [klinikai haszon; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; 24 hét; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt], a medián progressziómentes túlélés pedig 8,3 hónap volt [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt]. A PI3K- vagy mTOR-gátlókat endokrin terápiákkal együtt alkalmazó kombinációs kezelések hatékonyak maradnak az ESR1-mutációval rendelkező daganatokkal szemben, feltéve, hogy a nem endokrin célzott komponens aktív. A PIK3CA, AKT1 és PTEN gének elváltozásai az endokrin rezisztencia alternatív mechanizmusait jelentik, és a CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően genomiális profilalkotással azonosíthatók. Aromatázgátló-rezisztens, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az AKT-útvonal célzása kapivaszertibbel, egy pan-AKT-gátlóval, fulvesztranttal kombinálva jóváhagyott stratégia. A fázis III CAPItello-291 vizsgálatban a kapivaszertib plusz fulvesztrant a placebó plusz fulvesztranthoz képest szignifikánsan javította a progressziómentes túlélést mind a teljes populációban, mind a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált alcsoportban. A CAPItello-291 vizsgálat azon exploratív elemzése, amely az immunhisztokémiával (IHC) PTEN-deficiens daganatos betegeket értékelte, javulást mutatott a progressziómentes túlélésben a kapivaszertib plusz fulvesztrant kar javára (medián 9,3 hónap [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]) a placebó plusz fulvesztranttal szemben (3,7 hónap [progressziómentes túlélés; placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]), ami 0,52-es kockázati aránynak (CI 0,28–0,90) felelt meg [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant versus placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]. A PI3K/AKT/PTEN útvonal eltérései erősen befolyásolják a későbbi terápiás választásokat. A fázis 3 CAPItello-291 vizsgálatban a kapivaszertib és a fulvesztrant kombinációja szignifikáns előnyt mutatott olyan betegeknél, akiknél a betegség aromatázgátló-kezelés alatt vagy után progrediált. Az AKT-útvonalban eltérést mutató populációban (PIK3CA, AKT1, PTEN) a medián progressziómentes túlélés a kapivaszertib plusz fulvesztrant esetén 7,3 hónap volt [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklin-dependens kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után], szemben a placebó plusz fulvesztrant 3,1 hónapjával [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklin-dependens kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] (HR 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklin-dependens kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]). Egy retrospektív vizsgálat, amely a TTF1-et értékelte szekvenciális útvonal-gátlók alkalmazása mellett, megállapította, hogy a PIK3CA-mutáns HR+/HER2- MBC-ben szenvedő betegeknél a korábbi CDK4/6-gátló expozíció befolyásolta a kimeneteleket; a medián TTF1 4,3 hónap (CI 3,2–11) [TTF1 korábbi CDK4/6-gátlóval kezelt betegeknél; 1. csoport; PIK3CA-mutáns HR+/HER2- MBC; metasztatikus] volt az 1. csoportban, és 8,7 hónap (CI 6,4–12) [TTF1 korábbi CDK4/6-gátlóval kezelt betegeknél; 2. csoport; PIK3CA-mutáns HR+/HER2- MBC; metasztatikus] a 2. csoportban. Egy másik elemzés rávilágított, hogy a PTEN-eltérések független összefüggést mutattak a rövidebb progressziómentes túléléssel (0,008 [PFS; HR+/HER2- MBC, amelyet a keringő tumor-DNS (ctDNA) új generációs szekvenálással (NGS) történő vizsgálatával jellemeztek a másodvonalbeli kezelés megkezdése előtt; másodvonalbeli]) HR+/HER2- MBC-ben a másodvonalbeli kezelés megkezdése előtt. A PI3K/AKT/mTOR útvonal eltérései az endokrin rezisztencia kulcsfontosságú mechanizmusai közé tartoznak. A PI3K és az AKT elleni célzott megközelítések fejlesztés alatt állnak metasztatikus betegség kezelésére. A PIK3CA mutációkat célzó inavolizib 26%-os objektív válaszarányt [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív, PIK3CA-mutált emlőrák] és 45%-os klinikai haszonarányt [klinikai haszonarány; hormonreceptor-pozitív, PIK3CA-mutált emlőrák] mutatott hormonreceptor-pozitív, PIK3CA-mutált emlőrákban egy 1. fázisú vizsgálatban. A kiindulási aktiváló PIK3CA mutációk jelenléte azonban rezisztenciát jelezhet bizonyos terápiákkal szemben. Korábbi ET mellett progrediáló betegeknél a bazedoxifén plusz palbociklib kezelés azt mutatta, hogy a kiindulási aktiváló PIK3CA mutáció rövidebb progressziómentes túléléssel társult (kockázati arány: 4,4 (CI: 1,5–13) [progressziómentes túlélés; kiindulási aktiváló PIK3CA mutáció; korábbi ET mellett progrediáló HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; korábbi ET mellett progrediált]). A rendelkezésre álló bizonyítékokban nem álltak rendelkezésre részletes klinikai kimenetelek kifejezetten a célzott terápiákra vonatkozóan az AKT1 és PTEN eltérést mutató kohorszokban korábbi kezelések után. ^{116, 1, 2, 117, 118, 37, 119, 13, 20, 120, 121, 122, 24, 27, 123, 124, 28, 125, 126, 29, 127, 128, 129, 103, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 110, 138, 139, 140, 141, 142, 114, 31, 143, 32, 144}

Megbeszélés

A genomiális profilalkotás integrálása az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák kezelésébe az empirikus szekvenciális terápiáktól a személyre szabott, biomarkervezérelt stratégiák felé tolta el a kezelési paradigmákat. A rezisztenciamutációk evolúciós idővonalának megértése – mint például a PIK3CA korai, klonális jellege az ESR1-mutációk dinamikus, szerzett megjelenésével szemben – kritikus fontosságú a célzott beavatkozások időzítése szempontjából. A molekuláris tumorboardok és a genomiális profilalkotás integrálása döntő jelentőségű a biomarkervezérelt megközelítések megvalósításában előrehaladott emlőrák esetén. A célzott szekvenálás és a ctDNS-analízis megbízhatóan képes azonosítani az olyan terápiásan célozható rezisztenciamutációkat, mint az ESR1 és a PIK3CA, elősegítve a célzott terápiákra való áttérést, amilyen például az elaszesztranszt, az alpeliszib és a kapivaszertib. Bár a célzott terápiák klinikai előnyökkel járnak, a PI3K/AKT/mTOR- és a CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztencia továbbra is kihívást jelent, ami megköveteli a tumor tájképének folyamatos, dinamikus jellemzését a szekvenciális stratégiák optimalizálása érdekében. A HR+, HER2- előrehaladott emlőrák kezelési algoritmusát egyre inkább a célba vehető mutációk jelenléte határozza meg. A keringő tumor-DNS révén történő korai molekuláris kimutatás lehetővé teszi a kezelés dinamikus adaptációját. Bár az endokrin terápiával kombinált CDK4/6-gátlók továbbra is alapvető jelentőségűek, a rezisztenciamutációk megjelenése célzott megközelítéseket tesz szükségessé, mint például a kapivaszertib vagy az alpelizib a PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásai esetén, valamint az elacesztrant az ESR1 mutációk kezelésére. A hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrák kezelési környezetének fejlődése a folyamatos molekuláris monitorozás fontosságát hangsúlyozza. Az első vonalban alkalmazott CDK4/6i és endokrin terápia széles körű kombinációitól a biomarker-vezérelt megközelítések felé történő elmozdulás (pl. SERD-ek az ESR1 mutációk esetén, PI3K/AKT-gátlók a PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozások esetén) egy kifinomult precíziós keretrendszert tükröz. A költséghatékonyság továbbra is megfontolandó szempont az új kombinációk esetében, mint például az inavolizib + palbociklib + fulvesztrant, amely klinikai előnyt biztosított, de magas ICER-értékeket mutatott a gazdasági modellekben. A genomikai profilalkotás integrálása a HR-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrák kezelésébe a precíziós onkológia felé történő átmenetet tükrözi. A klinikai kockázat és a specifikus molekuláris markerek, mint például az ESR1 és a PIK3CA szerinti rétegzés elkülöníti azokat a betegeket, akiknél a standard kezelési rendekkel tartós kontroll érhető el, azoktól, akik korai beavatkozást igényelnek. A ctDNS dinamikáján alapuló korai váltási stratégiák során megfigyelt hatásosság rávilágít a folyadékbiopsziák klinikai hasznosságára a molekuláris progresszió feltartóztatásában, még a nyilvánvaló radiológiai terápiarezisztencia/progreszió bekövetkezése előtt. Továbbá a több jelátviteli útvonalat érintő egyidejű mutációk jelenléte (pl. az ESR1 és a PI3K útvonal elváltozásai együtt) bonyolítja a kezelési algoritmust, rávilágítva arra, hogy az egyetlen hatóanyagot alkalmazó célzott terápiák kombinációt vagy szigorú szekvenciális alkalmazást tehetnek szükségessé a komplex rezisztencia-hálózatok leküzdéséhez. A célzott terápiák integrálása dinamikus molekuláris profilalkotást igényel – különösen folyadékbiopszia alkalmazásával –, a szekvenciális kezelés irányításához előrehaladott HR+/HER2- emlőrákban. A bizonyítékok rávilágítanak arra, hogy az ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN mutációinak azonosítása lehetővé teszi az orális SERD-ek, valamint az AKT/PI3K útvonal gátlóinak személyre szabott alkalmazását. Bár az aromatázgátlók alapvető jelentőségűek az első vonalbeli környezetben, az ESR1-mutációk ezt követő kialakulása szükségessé teszi az ösztrogénreceptor-degraderekre vagy olyan kombinációs stratégiákra való áttérést, amelyekben a nem endokrin célzott mechanizmus biztosítja a hatásosságot. A CDK4/6-gátlók endokrin terápiával történő kombinálása egyértelmű első vonalbeli standardot hozott létre a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezelésében. Mindazonáltal a különböző rezisztencia-útvonalak – mint például az ESR1-mutációk és a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációk – ezt követő megjelenése személyre szabott másodvonalbeli megközelítéseket tesz szükségessé. Az ESR1-mutációt hordozó daganatok esetében az orális SERD-ek, például az elacesztrant specifikus hatásosságot mutattak, ami rávilágít a folyadékbiopszia klinikai hasznosságára a rezisztenciamutációk rutinszerű monitorozásában. A PI3K/AKT/PTEN menekülési útvonalat alkalmazó daganatoknál az útvonalgátlókat – például kapivaszertibet – tartalmazó kombinációk célzott klinikai előnyt nyújtanak. A rendelkezésre álló adatok a célzott, biomarkerek által vezérelt terápiák felé történő elmozdulást szemléltetik az előkezelt HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban. Az ESR1-mutációk növekvő prevalenciája az első vonalbeli terápia során alátámasztja a szekvenciális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók, például az elacesztrant alkalmazását. Ezzel egyidejűleg a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-mutációk kritikus célpontként szolgálnak. Az AKT-gátlók, például a kapivaszertib fulvesztránthoz történő hozzáadása jobb PFS-t mutat, kifejezetten megerősítve a PI3K/AKT/mTOR útvonal célzásának hasznosságát rezisztens betegségben. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezelési környezete a korai vonalakban nagymértékben az endokrin terápia (ET) és a CDK4/6-gátlók kombinációján alapul. A betegség progressziója esetén a stratégia a megjelenő rezisztenciamechanizmusok függvényében módosul. Az ESR1-mutációt hordozó daganatok esetében az új generációs endokrin terápiák, mint például az elacesztrant nevű SERD, specifikus klinikai előnyt mutattak, ezáltal az ESR1-et alapvető terápiás célpontként szolgáló biomarkerként határozták meg. A PI3K útvonal eltérései – beleértve a PIK3CA-mutációkat is – szintén meghatároznak egy olyan betegpopulációt, amely eltérő célzott terápiákat (például inavolizibet) igényel, mivel ezek a mutációk gyakran rezisztenciát alakítanak ki az endokrin terápiával és a standard CDK4/6 kombinációkkal szemben. Mindkét oldalról származó bizonyítékok egybehangzóan megerősítik, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva jelenti az ellátási standardnak megfelelő első vonalbeli gerincet az előrehaladott HR-pozitív/HER2-negatív emlőrákban. A bal oldalon az összefoglaló pmid:42266036 és az irányelvek pmid:42263382, pmid:41744884, valamint az Adelphi ABC Disease Specific Programme (DSP)™ dokumentálja, hogy a CDK4/6-gátlók plusz endokrin terápia alkotják a megalapozott első vonalbeli standardot. A PADMA primer randomizált vizsgálat a kezelési kudarcig eltelt idő (time-to-treatment failure) szignifikáns javulását igazolja palbociklib plusz endokrin terápia esetén a kemoterápiával szemben (kockázati arány 0,46 (CI 0,31–0,69) [time-to-treatment failure; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás javallat; első vonalbeli] [95% CI to ]; medián 17,2 hónap [time-to-treatment failure; palbociklib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás javallat; első vonalbeli] hónap vs. 6,1 hónap [time-to-treatment failure; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás javallat; első vonalbeli] hónap). A jobb oldalon a pmid:40244377 összefoglaló és a mesterséges intelligenciával támogatott irodalmi áttekintés hasonlóképpen standard első vonalbeli kezelésként erősíti meg az endokrin terápiát plusz CDK4/6-gátlókat, meghosszabbodott progressziómentes túlélést mutatva. Mindkét bizonyítékcsoport következetesen hangsúlyozza az upfront endokrin kombinációk alkalmazását a célzott útvonalváltások vagy a citotoxikus kemoterápia bevezetése előtt, kivéve korai relapszus esetén vagy viszcerális krízisben. Az endokrin terápiás nyomás alatt megjelenő ESR1 mutációkat illetően mindkét oldal bizonyítékai következetes egyetértést mutatnak abban, hogy az ESR1 elváltozások olyan szerzett szekunder rezisztenciamechanizmust képviselnek, amelyet leginkább új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókkal (SERD-ek), túlnyomórészt elacesztranttal, vagy ctDNS-vezérelt endokrin terápiaváltással lehet célozni. A bal oldali adatok pmid:42445743, pmid:42437171, OPINION STATEMENT és pmid:42222274 az elacesztrantot és a prospektív váltási vizsgálatokat (mint például a SERENA-6 SERENA-6 és a PADA-1) preferált opciókként említik CDK4/6-gátló progressziót követően. A jobb oldali adatok pmid:40192953, pmid:41079023, pmid:41079023 és EMERALD ezt megerősítik az FDA/EMA jóváhagyásokkal és a hálózati metaanalízis adataival, amelyek kimutatják, hogy az elacesztrant felülmúlja a hagyományos endokrin monoterápiát vagy kemoterápiát PFS tekintetében (kockázati arány 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elacesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek tumorja CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően] [95% CI to ]), a legnagyobb előnyt az ESR1-mutáns tumorokban igazolva. Továbbá mindkét oldal kiemeli a folyékony biopsziás ctDNS hasznosságát a dinamikus ESR1 megjelenés kimutatásában (pl. SERENA-6, pmid:41142848, pmid:40775238, pmid:40652157). Mindkét oldal egybehangzóan megállapítja, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal genomiális elváltozásai meghatározzák a célzott terápia kiválasztását a korábbi endokrin és CDK4/6-gátló expozíciót követően. A bal oldalon a konszenzusos és klinikai összefoglalók (pmid:42445743, pmid:41999684, pmid:41658572, OPINION STATEMENT, Capitello 291) alátámasztják az alpeliszib alkalmazhatóságát PIK3CA-mutáns tumorok esetén, valamint a kapivaszertib plusz fulvesztrant alkalmazhatóságát PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozásokat hordozó daganatokban. A jobb oldalon a CAPItello-291 CAPItello-291 fázis III vizsgálat adatai igazolják, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikánsan javítja a PFS-t a placebó plusz fulvesztranthoz képest a biomarker-pozitív populációban (kockázati arány 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia] [95% CI to ]), az alpeliszibre vonatkozó támogató regiszteri adatokkal (pmid:40192953 PFS 7,9 hónap [PFS; alpeliszib; PIK3CA-mutált, HR+ metasztatikus BC betegek; metasztatikus] hónap; NCT02338167 PFS 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; későbbi terápiás vonalak] hónap) és hálózati metaanalízis-eredményekkel (pmid:41079023 kapivaszertib HR 0,62 (CI 0,51–0,75) [PFS; kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek tumorja CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően]; pmid:41079023) együtt. A két csomag egyöntetűen rámutat, hogy a kapivaszertib együttesen célozza a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásokat, míg az alpeliszib kifejezetten az aktiváló PIK3CA mutációk esetén kerül alkalmazásra. A két adatcsomag kiegészítő betekintést nyújt a genomiális profilalkotási munkafolyamatokba, a rezisztenciakinetikába, valamint a korai kontra késői vonalbeli alkalmazásba. A bal oldali csomag pmid:42505223 azonosítójú rekordja kiemeli az inavoliszib, palbociklib és fulvesztrant upfront első vonalbeli kombinációját adjuváns kezelés mellett kiújult PIK3CA-mutáns betegeknél, míg a jobb oldali csomag pmid:40192953, NCT02338167, , pmid:41079023 és CAPItello-291 rekordjai részletes, CDK4/6-gátló utáni randomizált mutatókat biztosítanak a későbbi vonalakra vonatkozóan (mint például a szapaniszertib HR 0,34 (CI 0,14–0,82) [PFS; szapaniszertib plusz fulvesztrant; olyan HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátló utáni progresszió], kapivaszertib HR 0,62 (CI 0,51–0,75) [PFS; kapivaszertib plusz fulvesztrant; olyan HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően], valamint CAPItello-291 biomarker-pozitív HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia]). Továbbá a bal oldali pmid:42437171 megkülönbözteti a PIK3CA biológiai klonális stabilitását az ESR1-mutációk szubklonális, szerzett megjelenésétől, kiegészítve a jobb oldali csomag teljesgenom-szekvenálási adatait (pmid:39930151) és a vizsgálati ctDNS-szupressziós mutatókat (plasmaMATCH ctDNS kezelés alatti szupresszió PFS HR 0,47 [PFS; A-D kohorszok; C2D1; előrehaladott emlőrák; előrehaladott]). A két oldal együtt koherens terápiás paradigmát alkot, amely a korai első vonalbeli rétegződéstől a biomarker-vezérelt másodvonalbeli szekvenálásig terjed. Mindkét bizonyítékcsomagban a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák első vonalbeli standard szisztémás terápiájaként az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációja kerül meghatározásra, amit konszenzusos állásfoglalások és klinikai adatok is alátámasztanak. A bal oldali PADMA rekord a kezelési kudarcig eltelt idő szignifikáns javulását mutatja (medián 17,2 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; palbociklib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] vs. 6,1 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli], hazárdarány 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelési kudarcig eltelt idő; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli]) és a progressziómentes túlélés terén is (medián 18,7 hónap [progressziómentes túlélés; palbociklib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] vs. 7,8 hónap [progressziómentes túlélés; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli], hazárdarány 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli]) palbociklib plusz endokrin terápia alkalmazásával a mono-kemoterápiával szemben, ami megegyezik a jobb oldali PADMA rekordban közölt azonos vizsgálati eredményekkel (medián TTF 17,2 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia] vs. 6,1 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia], HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia]; medián PFS 18,7 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia] vs. 7,8 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia], HR 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás indikációval; első vonalbeli terápia]). Mindkét oldalon számos összefoglaló közlemény és konszenzusos irányelv támasztja alá ezt az első vonalbeli alapkezelést (pl. bal oldalon pmid:42266036, pmid:42263382, pmid:41744884, jobb oldalon pedig pmid:38617842, pmid:37684290). Mindkét oldal következetesen megállapítja, hogy az ESR1-mutációk elsősorban az aromatázgátló szelekciós nyomása alatt jelennek meg a másodlagos endokrin rezisztencia szerzett mechanizmusaként (bal oldalon: pmid:42437171, pmid:42222274, pmid:41142848; jobb oldalon: narrative review, pmid:42437171, PADA-1). Mindkét csomag rámutat, hogy az ESR1-mutációk keringő tumor-DNS útján történő kvalitatív kimutatása irányítja a célzott endokrin váltást, különösen előnyben részesítve az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókat (SERD), mint például az elacesztrantot (pmid:42445743, OPINION STATEMENT, pmid:42222274 vs. pmid:38001722, pmid:41654790, pmid:41079023, PADA-1). A pmid:41079023 hálózati metaanalízisben az elacesztrant jobb progressziómentes túlélést mutatott (HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elacesztrant; olyan HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően]), és kifejezetten a leginkább hatékonynak bizonyult az ESR1-mutáns daganatokban. Emellett a jobb oldali postMONARCH rekordok (HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után]) és a postMONARCH (HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); olyan betegek, akiknél a betegség előrehaladott stádiumban alkalmazott korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló kezelés mellett progrediált, vagy adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után újult ki; CDK4/6-gátlás melletti progresszió után]) konzisztens PFS-javulást igazolnak abemaciklib plusz fulvesztranttal CDK4/6i progresszió után, függetlenül az ESR1 mutációs státusztól, míg a REIGNITE megerősítette a CDK4/6i folytatásának tartós előnyét ESR1-mutáns tumorokban (HR 0,66 (CI 0,49–0,89) [PFS ESR1-mutációval rendelkező betegekben; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél a daganat az első vonalbeli beállításban CDK4/6i kezelés mellett progrediált; másodvonalbeli]). A két adatcsomag egymást kiegészítő bizonyítékokkal szolgál a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó daganatok célzott kezelési stratégiáira vonatkozóan. A bal oldali bizonyíték kiemeli a PIK3CA-tesztelést az áttétes diagnózis felállításakor (pmid:42140989), és bemutatja az inavolisib PI3K-gátló korai vonalbeli alkalmazhatóságát palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva (pmid:42505223), miközben olyan célzott terápiás lehetőségeket ír le, mint az alpeliszib és a kapivaszertib (pmid:42445743, OPINION STATEMENT, Capitello 291). A jobb oldali bizonyíték közvetlen, fázis III-as kvantitatív eredményekkel egészíti ki ezt a CAPItello-291 vizsgálatból, bemutatva, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó betegeknél (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]) a teljes populációhoz képest (HR 0,6 (CI 0,51–0,71) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]), valamint bizonytalan előnyt mutat a biomarker-negatív betegeknél (HR 0,78 (CI 0,60–1,01) [vizsgáló által értékelt PFS; felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]). A jobb oldali bizonyíték prospektív, valós életbeli (real-world) regiszteradatokat is szolgáltat az NCT02338167 vizsgálatból az alpeliszib plusz fulvesztrant kezelésre PIK3CA-mutált betegségben (medián PFS 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak], medián OS 20,1 hónap (CI 14,6–30,8) [OS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak]), valamint hálózati metaanalíziseket, amelyek PFS-javulást mutatnak a kapivaszertib plusz fulvesztrant kezeléssel (HR 0,59 (CI 0,48–0,72) [PFS; kapivaszertib plusz ET; hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akiknél a betegség CDK4/6i terápia után progrediált; CDK4/6-gátló utáni progresszió következtében], HR 0,62 (CI 0,51–0,75) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápia során progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően]). Mindkét oldal értékeli az afureszertib plusz fulvesztrant kombinációt az azonos, NCT04851613 fázis Ib vizsgálatban (a bal és a jobb oldal egyaránt 25,8%-os ORR-t mutat (CI 13,5–41,8) [objektív válaszarány; afureszertib + fulvesztrant; korábban kezelt, HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák; korábban kezelt] és 29,0%-os ≥3-as fokozatú AE arányt [≥3-as fokozatú nemkívánatos események; afureszertib + fulvesztrant; korábban kezelt, HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák; korábban kezelt]). Mindkét adatcsomag bizonyítékai egységesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációját határozzák meg standard első vonalbeli stratégiaként hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban (hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív (HR+ HER2-) előrehaladott emlőrákos betegek, Hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák, HR+/HER2- mBC, 2L kezelésben részesülő HR+/HER2- ABC betegek, előrehaladott és metasztatikus hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) emlőrák, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák, Hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrák, HR-pozitív HER2-alacsony expressziójú emlőrák). Továbbá az endokrin-rezisztens betegséget mutató, az adjuváns endokrin terápia alatt vagy röviddel azt követően progrediáló betegeknél mindkét oldal következetesen kimutatja, hogy az inavolisibet palbociklibbel és fulvesztranttal kombináló, biomarkervezérelt első vonalbeli hármas kombinációk jobb klinikai kimenetelt biztosítanak (inavolisib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva, inavolisib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva, inavolisib + palbociklib + fulvesztrant, inavolisib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva). Mindkét bizonyítékcsoport dokumentálja, hogy az ESR1 mutációk gyakran jelennek meg az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás szelekciós nyomása alatt a másodlagos endokrin rezisztencia szerzett mechanizmusaként (korábbi endokrin terápia melletti progressziót követő HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, hormonreceptor (HR)-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák, Narratív áttekintés, olyan metasztatikus ER+/HER2- emlőrákos betegek, akik korábban endokrin terápiában és CDK4/6-gátlókban részesültek, első vonalbeli (1L) és másodvonalbeli (2L), rezisztencia-alcsoportok és genomikai alterációk prevalenciája, ESR1 alteráció prevalenciája, CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl). Mindkét adatcsomagban a szerzett ESR1 mutációkat hordozó előrehaladott betegség konszenzusos stratégiája az orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókkal (SERD-ekkel), különösen az elacesztranttal végzett célzott váltást, vagy a ctDNS-vezérelt korai intervenciós váltást részesíti előnyben (korábbi endokrin terápia melletti progressziót követő HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, endokrin terápia váltás, biomarkervezérelt megközelítés, Narratív áttekintés, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák, fulvesztrant kapivaszertibbel, előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegek). Mindkét adatcsomag azt jelzi, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációk vezérlik a rezisztenciát, és meghatározzák a másodvonalbeli vagy CDK4/6 utáni célzott terápiás lehetőségeket (korábbi endokrin terápia után progressziót mutató, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, célzott szerek, biomarker-vezérelt megközelítés, HR+/HER2- BC, kapivaszertib plusz fulvesztrant, fulvesztrant kapivaszertibbel, kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva, kapivaszertib hozzáadva a fulvesztranthoz, előrehaladott betegség). PIK3CA-mutált betegség esetén az alpeliszib plusz fulvesztrant továbbra is egy bevált kezelési rend, míg a kapivaszertib plusz fulvesztrant széles körű aktivitást biztosít a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk esetén, és kifejezetten a PTEN és AKT alterációkat is lefedő, jóváhagyott lehetőségként van megjelölve (biomarker-vezérelt megközelítés, kapivaszertib plusz fulvesztrant, fulvesztrant kapivaszertibbel, kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva, kapivaszertib hozzáadva a fulvesztranthoz, előrehaladott betegség). Míg mindkét adatcsomag leírja az inavolizib PI3K-inhibitor palbociklibhez és fulvesztranthoz való hozzáadásának klinikai hatásosságát korai progressziót mutató vagy endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált előrehaladott emlőrákban (inavolizib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva, inavolizib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban, inavolizib + palbociklib + fulvesztrant, inavolizib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva), addig a jobb oldali adatcsomag bizonyítékai különálló farmakoökonómiai és hosszú távú egészségügyi technológiaértékelési adatokat szolgáltatnak, amelyek magas inkrementális költséghatékonysági arányok mellett megnövekedett QALY-kat mutatnak (inavolizib plusz palbociklib-fulvesztrant, inavolizib plusz palbociklib és fulvesztrant). Mindkét bizonyítékcsomag megerősíti, hogy a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli terápiája a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia (e10, e265, e280). A bal oldali csomag szakértői konszenzust nyújt arról, hogy a biomarkerek (ESR1, PIK3CA) és az endokrin rezisztencia státusza irányítják a kezelési döntéseket (e2, e10, e21). A jobb oldali csomag kvantitatív, valós életbeli adatokat kínál: a primer endokrin rezisztenciával rendelkező betegek rövidebb első vonalbeli TTD-vel rendelkeztek (medián 17,40 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); primer endokrin rezisztens alcsoport; medián követési idő 24,80 hónap; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] vs 33,24 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin érzékeny alcsoport; medián követési idő 24,80 hónap; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] hónap, e270), és a primer endokrin rezisztencia a CDK4/6i melletti rövidebb PFS kulcsfontosságú prediktora volt (e283). Ezenkívül mindkét csomag jelzi, hogy a PIK3CA-mutált daganattal és endokrin rezisztenciával rendelkező betegeknél (akiknél a betegség progressziót mutatott az adjuváns ET alatt/12 hónapon belül), az inavolizib hozzáadása a palbociklib+fulvesztranthoz javítja a kimeneteleket; a bal oldali e4 jobb kezelési eredményeket állapít meg, míg a jobb oldali e289 és e298 szignifikáns PFS-javulásról számol be (HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztrant (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrin-rezisztens aBC-s betegek; 1L], medián PFS 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül; első vonalbeli] vs 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül; első vonalbeli] hónap). Ezek az adatok kiegészítik egymást és koherensek, ellentmondás nélkül. Mindkét csomag egyetért abban, hogy az ESR1-mutációk az endokrin terápia során alakulnak ki és a rezisztenciát vezérlik, ami indokolja a progressziót követő mutációs tesztelést (e1, e42, e269, e277, e295). Következetesen orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókat (SERD-eket), különösen elacesztránszt javasolnak az ESR1-mutáns betegség kezelésére (e1, e14, e17, e280, e286). A bal oldali e14 kijelenti, hogy a következő generációs orális SERD-ek előnyben részesítendők a CDK4/6i után; a jobb oldali e278 valós életbeli bizonyítékot (real-world evidence) szolgáltat arra, hogy az elacesztráns ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákban 6,4 hónapos medián TTNT-t [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; aktiváló ESR1-mutációval rendelkező, elacesztránszt kapó metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] eredményez összességében, és 8,8 hónapos [TTNT; ≤1 korábbi vonalú metasztatikus terápia; aktiváló ESR1-mutációval rendelkező, elacesztránszt kapó metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónapos TTNT-t azoknál a betegeknél, akik ≤1 korábbi vonalban részesültek. Mindkettő kiemeli a ctDNS szerepét az ESR1-mutációk korai kimutatásában és a preemtív váltás lehetővé tételében: a bal oldali e8 és e17 a SERENA-6-ra hivatkozik, a jobb oldali e316 és e318 pedig részletezi, hogy a ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján történő kamizesztránsz-váltás 56%-kal csökkentette a progresszió kockázatát [progressziós kockázat csökkenése; Preemtív váltás kamizesztránsra a ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján; HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akik CDK4/6i-t és ET-t kapnak; első vonalbeli] (HR 0,44 [progressziós kockázat; Preemtív váltás kamizesztránsra a ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján; HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akik CDK4/6i-t és ET-t kapnak; első vonalbeli]). Megjegyzik, hogy az egyidejűleg előforduló PIK3CA-mutációk potenciálisan befolyásolhatják az előnyt (e42, e269, e278). Nincs ellentmondás a csomagok között. Mindkét csomag hangsúlyozza, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásai a rezisztencia kulcsfontosságú mozgatórugói, és meghatározzák a célzott terápia megválasztását. A bal oldali e12, e13, e14 és e61 a korai genomikai vizsgálatot és a PI3K/AKT-gátlók alkalmazását javasolja második vonalban; a jobb oldali e268, e274, e295 és e301 hasonlóképpen a biomarker-vezérelt terápia mellett érvel. Kifejezetten a PIK3CA-mutációk esetében az alpeliszib és az inavoliszib hatásosak: a bal oldali e12, e32 és e4 megemlíti a szerepüket, míg a jobb oldali e289 és e298 bemutatja az inavoliszib hozzáadásának szignifikáns PFS-előnyét első vonalbeli kezelésben (HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztráns (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrinrezisztens aBC-ben szenvedő betegek; 1L]; medián PFS 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztráns; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül progrediált; első vonalbeli] vs 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztráns; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül progrediált; első vonalbeli]). Az AKT/PTEN elváltozások esetében a kapivaszertib fulvesztránsszal kombinálva javasolt: a bal oldali e14, e63 és e61 említi annak aktivitását a PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozások terén, a jobb oldali e301 és e302 pedig megerősíti a klinikai előnyt és a PFS javulását. Mindkét fél hangsúlyozza, hogy a terápia kiválasztásának kritériuma a mutáció kimutatása, és nem a variáns allélfrekvencia (e11, e290). A PIK3CA és a gBRCA kölcsönös kizárólagosságát említi a bal oldali e47, amelyet a jobb oldal nem cáfol. A bizonyítékok következetesek és kiegészítik egymást: a jobb oldali csomag a pivotális vizsgálatok adatait, a bal oldali csomag pedig a konszenzust és a valós életbeli betekintéseket nyújtja. Mindkét csomag egyetért abban, hogy az előrehaladott/metasztatikus hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrák első vonalbeli standard ellátása (standard of care) az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlók kombinációja (pmid:42266036, pmid:42263382, pmid:41744884, pmid:41675009, Adelphi ABC Disease Specific Programme (DSP)™, pmid:42667265, pmid:39708442, pmid:36806375). Magas kockázatú, kemoterápiára indikált első vonalbeli betegségben a palbociklib plusz endokrin terápia megnyújtotta a kezelés sikertelenségéig eltelt időt (time-to-treatment failure) a mono-kemoterápiához képest (TTF 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelés sikertelenségéig eltelt idő; 36,8 hónap; magas kockázatú, HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás javallat; első vonalbeli], HR 0,46; PFS 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés; 36,8 hónap; magas kockázatú, HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás javallat; első vonalbeli], HR 0,45; PADMA). Továbbá mindkét fél elismeri, hogy a kezdeti endokrin terápia során kialakuló rezisztencia – különösen a másodlagos ESR1-mutációk vagy a PI3K/AKT aktivációja – gyakran a célzott megközelítésekre való áttérést teszi szükségessé (pmid:42263382, 1L, Review). Mindkét oldal dokumentálja, hogy az ESR1 mutációk szerzett rezisztenciamechanizmusként jelennek meg az endokrin terápia (különösen az aromatázgátlók) során, és a későbbi terápiát az új orális SERD-ek és degradáló kombinációk felé irányítják (pmid:42445743, pmid:42437171, pmid:42222274, , pmid:39246179, EMERALD, pmid:36229710). Egy metaanalízisben az ER degradálók szignifikáns javulást mutattak a teljes túlélésben (HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER degradálók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], 0,70) és a PFS-ben (HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER degradálók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], 0,55) kifejezetten az ESR1-mutáns betegekre korlátozódva, míg az ESR1 vad típusú daganatokban nem volt statisztikailag szignifikáns előny (OS HR 0,88 (CI 0,68–1,13) [OS; ER degradálók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], 0,88; PFS HR 0,97 (CI 0,86–1,09) [PFS; ER degradálók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], 0,97; pmid:42449621). Hasonlóképpen, az elacesztrant hatásosságot mutatott a CDK4/6-gátlók után progressziót mutató ESR1-mutáns daganatokban (pmid:42445743, pmid:42222274, pmid:39246179, pmid:36993871, EMERALD, pmid:36229710). Emellett a giredesztrant fázis II értékelése számszerű INV-PFS előnyt mutatott ESR1-mutáns betegségben (HR 0,60 (CI 0,35–1,03) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (napi egyszer 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; Poszt-/pre-/perimenopauzális nők vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb korban, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonal szisztémás terápia után progressziót mutatók], 0,60) az ESR1 vad típushoz képest (HR 0,88 (CI 0,54–1,42) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (napi egyszer 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; Poszt-/pre-/perimenopauzális nők vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb korban, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonal szisztémás terápia után progressziót mutatók], 0,88; NCT04576455), míg az amcenesztrant számszerű megnyúlást mutatott (HR 0,9 (CI 0,565–1,435) [PFS kiindulási mutált ESR1 esetén; amcenesztrant vs TPC; ER+/HER2- aBC-ben szenvedő betegek, akiknél a (neo)adjuváns vagy előrehaladott környezetben legfeljebb két korábbi endokrin terápia után progresszió következett be; második/harmadik vonalbeli], 0,9) a kiinduláskor ESR1-mutáns daganatokban a negatív összesített vizsgálati eredmények ellenére (AMEERA-3). A bal oldali bizonyíték megjegyzi, hogy az ESR1 mutációk prospektív kimutatása a ctDNS-ből és az endokrin terápiás váltás elindítása még a progresszió előtt szignifikánsan javította a klinikai kimeneteleket a fázis III SERENA-6 vizsgálatban (SERENA-6, pmid:42437171, pmid:42222274). A jobb oldali bizonyíték közvetlen, részletes kontextust ad a SERENA-6-tal kapcsolatban: az aromatázgátlóról kamizesztrantra történő váltás a CDK4/6-gátló folytatása mellett késleltette a fájdalom romlásáig eltelt időt (HR 0,57 (CI 0,37–0,86) [a fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli], 0,57), és csökkentette az általános egészségi állapot romlásának kockázatát (HR 0,54 [az általános egészségi állapot (GHS)/életminőség (QoL) romlása; kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli], 0,54; SERENA-6), miközben a látással kapcsolatos nemkívánatos események többnyire 1-es fokozatúak voltak (90% [1-es fokozatú látási mellékhatások; ER-pozitív előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli], 90%), és nem vezettek a kezelés abbahagyásához (SERENA-6, NCT04964934). Továbbá a fulvesztrant és CDK4/6i kombinációját fenntartó kombinációs stratégiák CDK4/6i-előkezelt kohorszokban hatásosságot igazoltak az ESR1-mutáns alcsoportokban egy hálózati metaanalízisben (CRD42024518926). Mindkét oldal egyetért abban, hogy a PI3K/AKT/PTEN jelátviteli kaszkádon belüli elváltozások az endokrin rezisztencia fő mechanizmusait képviselik, amelyek meghatározzák a későbbi célzott terápiákat (pmid:42445743, pmid:41999684, , pmid:41210646, Capitello 291, SERENA-1, , pmid:40656600, ). A bal oldali bizonyíték kiemeli, hogy a PIK3CA-aktiváló mutációk vezérlik az alpeliszib és az inavoliszib alkalmazását (mint például az inavoliszib palbociklibbel és fulvesztranttal korán progrediáló adjuváns betegségben; pmid:42505223, pmid:41999684), míg a fulvesztrant kapivaszertibbel kiterjed a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásaira az FDA-jóváhagyást követően (, Capitello 291). A jobb oldali bizonyíték megerősíti, hogy a szelektív AKT-gátló kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva javasolt a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált előrehaladott ER+/HER2- betegség kezelésére, és bemutatja, hogy a kapivaszertib kombinálása az új orális SERD kamizesztranttal 51,7%-os 24 hetes klinikai hasznot (51,7% [klinikai haszon; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; 24 hét; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt]) és 8,3 hónapos medián PFS-t ért el (8,3 hónap [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt]; SERENA-1). Mindkét oldal egybehangzóan alátámasztja, hogy a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia jelenti az előnyben részesített standard első vonalbeli kezelést HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban. A bal oldali adatok konszenzusos és összefoglaló bizonyítékok alapján hangsúlyozzák ezt a paradigmát (hivatkozva a CDK4/6-gátlók plusz endokrin terápia alkalmazására az első és második vonalban, valamint az első vonalbeli terápiában), míg a jobb oldali bizonyítékok megerősítik, hogy a CDK4/6-gátlók plusz endokrin terápia képezik az első vonalbeli alapot (hivatkozva az előrehaladott és első vonalbeli kezelésre). Továbbá a bal oldali PADMA vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a palbociklib plusz endokrin terápia szignifikánsan jobb kezelési kudarctól mentes túlélést (medián 17,2 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; palbociclib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] vs. 6,1 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] hónap; HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelési kudarcig eltelt idő; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli]) és progressziómentes túlélést biztosít (medián 18,7 hónap [progressziómentes túlélés; palbociclib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] vs. 7,8 hónap [progressziómentes túlélés; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] hónap; HR 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli]) a mono-kemoterápiához képest, ami összhangban áll a jobb oldali bizonyítékokkal, amelyek a CDK4/6-gátlók túlélési előnyét emelik ki az önmagában alkalmazott endokrin terápiával szemben (például összefoglaló közlemények és a hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrák tekintetében). Mindkét adatsor következetesen dokumentálja, hogy az aktiváló ESR1 mutációk az endokrin terápia (túlnyomórészt aromatázgátlók) szelekciós nyomása alatt dinamikus másodlagos rezisztenciamechanizmusként alakulnak ki, és hogy az új orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), mint például az elacesztrant, célzott klinikai hatásosságot mutatnak a CDK4/6-gátlók után progrediáló ESR1-mutáns tumorokban. A bal oldali bizonyítékok ezt a szerepet összefoglaló és konszenzusos környezetben emelik ki (korábbi endokrin terápiát követő progresszión átesett HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, biomarker-vezérelt megközelítés, összefoglaló szintézis), megjegyezve a 26,7%-os detektálási arányt [ESR1 mutációs gyakoriság; 2L; a második vonal előtt; első vonalbeli (1L) és második vonalbeli (2L)] a második vonal előtti kohorszokban, szemben az első vonalbeli 7,1%-kal [ESR1 mutációs gyakoriság; 1L; az első vonal előtt; első vonalbeli (1L) és második vonalbeli (2L)]. A jobb oldali bizonyítékok ezt a 3. fázisú EMERALD vizsgálat révén támasztják alá (EMERALD, EMERALD), ahol az elacesztrant szignifikánsan javította a PFS-t a standard endokrin terápiához képest az ESR1-mutáns alcsoportban (HR 0,55 (CI 0,39–0,77) [progressziómentes túlélés; szájon át adott napi egyszeri 345 mg elacestrant; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy vonalnyi endokrin terápia után]), valamint az EMBER-3 vizsgálatban szereplő imlunesztrant révén, amely jobb medián OS-t mutatott (34,5 hónap [teljes túlélés; imlunestrant; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápia-előkezelt] vs. 23,1 hónap [teljes túlélés; SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápia-előkezelt] hónap; HR 0,60 (CI 0,43–0,86) [teljes túlélés; imlunestrant vs SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápia-előkezelt]). A két csomag egymást kiegészítő klinikai és monitorozási szempontokat nyújt az ESR1-mutáns betegség kezeléséhez. A bal oldali bizonyítékok a ctDNS-en keresztül történő valós idejű monitorozás hasznosságát hangsúlyozzák a rezisztencia prospektív feltartóztatása és a kezelésváltás vezérlése érdekében a nyilvánvaló progresszió előtt, hivatkozva a SERENA-6 (SERENA-6) és a (PADA-1) randomizált adataira. A jobb oldali bizonyítékok kibővítik a terápiás spektrumot azáltal, hogy II. fázisú vizsgálati adatokat szolgáltatnak alternatív új szerekre vonatkozóan, beleértve a laszofoxifént az ELAINE 1-ben (NCT03781063), amely 24,2 hetes medián PFS-t mutatott [progressziómentes túlélés (PFS); orális lasofoxifene napi 5 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) kezelést követően progrediált] a fulvesztrant 16,2 hetével szemben [progressziómentes túlélés (PFS); IM fulvestrant 500 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) kezelést követően progrediált] (HR 0,699 (CI 0,434–1,125) [progressziómentes túlélés (PFS); orális lasofoxifene napi 5 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben; aromatázgátló (AI) plusz ciklin-dependens kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) kezelést követően progrediált]), a kamizesztrant korai fázisú értékeléseivel együtt (SERENA-1, SERENA-2 a SERENA-2-ben, SERENA-1). Mindkét adatcsomag következetességet mutat a PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásainak terápiás célpontként játszott szerepét illetően az endokrin és CDK4/6-gátló rezisztencia kialakulásában HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban, meghatározva a célzott kinázgátlást mint kulcsfontosságú progresszió utáni stratégiát. A bal oldali bizonyíték megjegyzi, hogy a PIK3CA mutációk olyan célzott terápiák alkalmazását irányítják, mint az alpeliszib és az inavoliszib (inavoliszib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva, előrehaladott HR+/HER2- emlőrák), míg a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva egyre inkább előnyben részesül a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásokra kiterjedő szélesebb aktivitása miatt (biomarker-vezérelt megközelítés, kapivaszertib plusz fulvesztrant). A jobb oldali bizonyíték megerősíti a kapivaszertib plusz fulvesztrant hatásosságát a fázis III CAPItello-291 vizsgálatból (ösztrogénreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor-2-negatív előrehaladott emlőrák PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozásokkal, kapivaszertib), igazolva a szignifikáns PFS-javulást a PIK3CA/AKT1/PTEN-mutált populációkban, beleértve az IHC alapján PTEN-deficiens daganatok exploratív post-hoc alcsoportját, amely 9,3 hónapos medián PFS-t eredményezett [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganatos betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] hónap a placebóval elért 3,7 hónappal szemben [progressziómentes túlélés; placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganatos betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] hónap (HR 0,52 (CI 0,28–0,90) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant versus placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganatos betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]). Az adatcsomagok egymást kiegészítő genomiális profil- és korai vonalbeli adatokat nyújtanak a PI3K/AKT/PTEN tengelyre vonatkozóan. A bal oldali adatok azt mutatják, hogy az ebben az útvonalban lévő genomiális elváltozások kifejezett kölcsönös kizárólagosságot mutatnak (kapivaszertib), és hogy az inavoliszib hozzáadása a palbociklibhez és fulvesztranthoz javítja a kimeneteleket az első vonalbeli környezetben azoknál a betegeknél, akiknél a kiújulás az adjuváns endokrin terápia alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül következett be (inavoliszib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva). A jobb oldali bizonyítékok emlőrák-kohorszokból származó genomiális gyakorisági becslésekkel egészítik ki a képet – a PIK3CA előfordulását 37,4%-ban [elváltozás gyakorisága; PIK3CA; emlőrák], a PTEN-ét 13,5%-ban [elváltozás gyakorisága; PTEN; emlőrák], az AKT1-ét pedig 5,4%-ban [elváltozás gyakorisága; AKT1; emlőrák] jelentve (emlőrák) –, valamint gazdasági értékelést nyújtanak a CAPItello-291 particionált túlélési modelljéből, amely kapivaszertib plusz fulvesztrant esetén 1,89 QALY átlagos QALY-t jelez [QALY; kapivaszertib plusz fulvesztrant; 5 éves időhorizont; PI3K/AKT/PTEN útvonal-elváltozással rendelkező HR+/HER2- ABC-ben szenvedő betegek; előrehaladott emlőrák] az önmagában adott fulvesztrant 1,29 QALY értékével szemben [QALY; önmagában adott fulvesztrant; 5 éves időhorizont; PI3K/AKT/PTEN útvonal-elváltozással rendelkező HR+/HER2- ABC-ben szenvedő betegek; előrehaladott emlőrák], 636 455 $/QALY ICER mellett [ICER; kapivaszertib plusz fulvesztrant vs. önmagában adott fulvesztrant; 5 éves időhorizont; PI3K/AKT/PTEN útvonal-elváltozással rendelkező HR+/HER2- ABC-ben szenvedő betegek; előrehaladott emlőrák] $/QALY (kapivaszertib plusz fulvesztrant). A bal oldali bizonyíték hangsúlyozza, hogy az első vonalbeli kezelés bevett standardja az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációja (amint arra a pmid:42266036, pmid:42263382, pmid:41744884, pmid:41675009 és az Adelphi ABC Disease Specific Programme (DSP)™ hivatkozik), amelyet olyan klinikai vizsgálati adatok is alátámasztanak, amelyek demonstrálják a palbociklib plusz endokrin terápia kemoterápiával szembeni fölényét (17,2 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; palbociklib + ET; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] hónap versus 6,1 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő; CT; 36,8 hónap; magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák és kemoterápiás indikáció; első vonalbeli] hónap TTF a PADMA vizsgálatban, PADMA). A jobb oldali bizonyíték illeszkedik ahhoz a keretrendszerhez, amely szerint az aromatázgátló és CDK4/6-gátló terápia jelenti a kiindulási alapot a kiújulást vagy progressziót megelőzően (pl. pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló terápiával vagy a nélkül, postMONARCH és PALMIRA), miközben azt is megfigyeli, hogy az ESR1 tesztpozitivitás az alacsony kiindulási értékről (6,7% [ESR1 tesztpozitivitás; kiindulási érték; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L]) 40%-ra emelkedik (40% [ESR1 tesztpozitivitás; 18–24 hónappal az 1L megkezdése után; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L]) 18–24 hónapnyi első vonalbeli terápia után. A bal oldali bizonyítékok rávilágítanak az endokrin terápia szelekciós nyomása alatt kialakuló ESR1-mutációk biológiai dinamikájára (pmid:42437171, pmid:41142848), megfigyelve a magasabb kimutatási arányt a másodvonalbeli kezelés előtt az első vonalbelihez képest (26,7% [ESR1-mutáció gyakorisága; 2L; másodvonalbeli kezelés előtt; első vonalbeli (1L) és másodvonalbeli (2L)] vs. 7,1% [ESR1-mutáció gyakorisága; 1L; első vonalbeli kezelés előtt; első vonalbeli (1L) és másodvonalbeli (2L)]), és az orális SERD-eket, mint például az elacesztrantot jelölik meg preferált szerekként a progressziót követően, beleértve a ctDNS-vezérelt terápiamódosítást olyan vizsgálatokban, mint a PADA-1 és a SERENA-6 (pmid:42445743, SERENA-6, OPINION STATEMENT, pmid:42222274). A jobb oldali bizonyítékok kiegészítő fázis III vizsgálati adatokat és valós életbeli (real-world) kimeneteleket mutatnak be: az EMERALD (EMERALD) az elacesztrant esetében a standard ellátáshoz (SOC) képest jobb medián PFS-t igazolt (8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elacesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]; HR 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elacesztrant vs. SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]), egy valós életbeli elemzés 6,4 hónapos medián TTNT-t mutatott [TTNT; elacesztrant összességében; elacesztrant megkezdése előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus] (pmid:41201834), valamint más új ET-k, mint például a PROTAC-ok (pmid:42072376) és a H3B-6545 (66,7% [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő japán nők] CBR mutáns ESR1 esetén; NCT04568902) szintén ezt a rezisztens alcsoportot célozzák. A bal oldali bizonyítékok megállapítják, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonalak eltérései közvetítik az endokrin és CDK4/6-gátló rezisztenciát (pmid:42445743, pmid:41999684, pmid:41210646), megjegyezve az ezen eltérések közötti kölcsönös kizárólagosságot (pmid:42369206), és a célzott szereket – mint az alpeliszib, inavoliszib (pmid:42505223) és kapivaszertib (OPINION STATEMENT, Capitello 291) – preferált opciókként pozicionálják a progressziót követően. A jobb oldali bizonyítékok részletes, randomizált, fázis 3 hatásossági és biztonságossági mérőszámokat nyújtanak a kapivaszertib plusz fulvesztrant kombinációról a CAPItello-291-ből, hosszabb PFS-t mutatva a teljes populációban (7,2 hónap [progressziómentes túlélés (teljes populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 3,6 hónap [progressziómentes túlélés (teljes populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]; HR 0,60 (CI 0,51–0,71) [progressziómentes túlélés (teljes populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]) és az AKT-útvonalban eltérést mutató csoportban (7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]; HR 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban eltérést mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]) (CAPItello-291, CAPItello-291, CAPItello-291), amit a PTEN-mutáns betegségre vonatkozó objektív válaszarány adatai (NCT01226316), a szekvenciális gátlókra vonatkozó megfigyelések (pmid:41620612), valamint a specifikus toxicitási profilok is alátámasztanak, beleértve a hasmenést (72,4% [bármilyen fokozatú hasmenés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után betegségprogresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után]), a kiütést (38,0% [bármilyen fokozatú kiütés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után betegségprogresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után]) és a hiperglikémiát (2,3% [≥3. fokozatú hiperglikémia; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után betegségprogresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után], 1200 mg/dl [kapilláris vércukorszint; kapivaszertib; a kapivaszertib-terápia 7. napja; nem cukorbeteg betegek; metasztatikus emlőrák]). A dokumentumcsomagok egymást kiegészítő bizonyítékokat szolgáltatnak az endokrin érzékenységi státuszról és a kezelési szekvencia kihívásairól. A jobb oldali megfigyeléses adatok (NCT02284581) azt mutatják, hogy az első vonalbeli CDK4/6-gátlók mellett a kezelés abbahagyásáig eltelt medián idő drámaian eltér az endokrin státusz szerint: 33,24 hónap [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin érzékeny alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] hónap az endokrin érzékeny betegségnél, szemben a másodlagos rezisztencia 19,92 hónapjával [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); másodlagos endokrin rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] hónap és az elsődleges rezisztencia 17,40 hónapjával [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődleges endokrin rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] hónap, az első és a második vonal közötti 8,5%-os lemorzsolódási arány mellett [elsőből második vonalba való lemorzsolódási arány; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív; az első vonalbeli terápia végétől számított 6 hónapon belül; metasztatikus emlőrák; első vonalbeli] (NCT02284581). A bal oldali bizonyítékok ezt azzal egészítik ki, hogy rávilágítanak az adjuváns terápia utáni korai relapszusra (közel 10%-os kiújulás [kiújulási arány az adjuváns CDK4/6i alatt vagy röviddel annak befejezése után; magasabb kiújulási kockázatú, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív korai emlőrákban szenvedő betegek; adjuváns] az adjuváns CDK4/6-gátlók alatt vagy röviddel azok befejezése után; pmid:40913835), és specializált, első vonalbeli, biomarkervezérelt eszkalációt mutatnak be, mint például az inavoliszib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva az olyan daganatok esetében, amelyek PIK3CA mutációt hordoznak és az adjuváns ET-t követő 12 hónapon belül progrediáltak (pmid:42505223). A dokumentumcsomagok egymást kiegészítő betekintést nyújtanak az ESR1-mutáns betegség megfékezésébe vagy kezelésébe a progresszió utáni standard monoterápián túl. A bal oldali bizonyítékok megjegyzik, hogy a korai prospektív ctDNS-monitorozás az endokrin terápia váltásának kiváltására az ESR1 megjelenésekor javította a klinikai kimeneteleket a fázis III SERENA-6 vizsgálatban (SERENA-6, pmid:42222274). A jobb oldali bizonyítékok ezt azzal egészítik ki, hogy a kamizesztrantot (AZD9833) értékelték a SERENA-1 vizsgálatban olyan előkezelt betegek körében, akik kiinduláskor rendelkeztek vagy nem rendelkeztek ESR1 mutációval (SERENA-1, NCT03616587), miközben a CDK4/6 folytatását is értékelték: a PALMIRA kimutatta, hogy a palbociklib újbóli alkalmazása (rechallenge) ET-vel kombinálva nem hosszabbította meg szignifikánsan a PFS-t az önmagában adott ET-hez képest (kockázati arány 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal], medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal] vs 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; önmagában adott ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal] hónap; PALMIRA), és a BioPER kimutatta, hogy a palbociklib folytatása kifejezetten károsodott, amikor egy ESR1 mutáció egy rezisztencia-szignatúra részét képezte (kockázati arány 22,0 (CI 1,71–282,9) [medián progressziómentes túlélés; alacsony Rb-pontszám, magas ciklin E1-pontszám, ESR1 mutációs szignatúra; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; progresszión túl a korábbi palbociklib-alapú kezelési renden]; BioPER). A csomagok kiegészítő klinikai kontextust nyújtanak a célzott inhibitorok helyzetéről és a szélesebb szisztémás terápiás lehetőségekről az útvonal-eltéréssel rendelkező betegség esetén. A baloldali feljegyzések hangsúlyozzák a pan-AKT célzást capivasertib és fulvesztrant kombinációval PIK3CA/AKT1/PTEN-eltéréssel rendelkező betegségben (, Capitello 291) és az exploratív afuresertib és fulvesztrant kombinációt, amely 25,8%-os ORR-t mutatott (CI 13,5–41,8) [objektív válaszarány; afuresertib + fulvesztrant; korábban kezelt HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák; korábban kezelt] (NCT04851613), valamint a késői vonalbeli váltást antitest-gyógyszer konjugátumokra (trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan) vagy megestrol-acetátra (, pmid:42131454). A jobboldali feljegyzések ezt kiegészítik azzal, hogy bemutatják az inavolisib specifikus klinikai aktivitását PIK3CA-mutáns tumorokban (NCT03006172, NCT03006172), miközben demonstrálják a hagyományos, nem szelektált másodvonalbeli terápiák szerény tartósságát (a capecitabin esetében a medián TTD 6,11 hónap [másodvonalbeli TTD; capecitabin; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK4/6i-t kaptak] hónap, a taxánok esetében 5,06 hónap [másodvonalbeli TTD; taxán alapú kemoterápia; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK4/6i-t kaptak] hónap, az everolimusz és exemesztán kombináció esetében pedig 5,39 hónap [másodvonalbeli TTD; everolimusz + exemesztán; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK4/6i-t kaptak] hónap; NCT02284581) és kiemelik, hogy a kemoterápia (beleértve az egyedi szereket vagy a paklitaxel/bevacizumabot) alternatívaként marad, amikor a hormonális és célzott útvonalak kudarcot vallanak (pmid:42652576, NCT01935102). Mind a baloldali, mind a jobboldali bizonyítékcsomagok az endokrin terápiát CDK4/6 inhibitorral kombinálva standard első vonalbeli stratégiaként azonosítják a hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák esetében, miközben progressziómentes túlélési előnyt mutatnak a monoterápiával vagy az egy hatóanyagos endokrin/kemoterápiás megközelítésekkel szemben (bal: ET kombinációja ciklin-dependens kináz 4 és 6 inhibitorokkal (CDK4/6i-k) ER+ előrehaladott emlőrákban; jobb: hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus vagy előrehaladott emlőrákos betegek, palbociklib + ET vs CT hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) és kemoterápia indikációjával, aminek eredményeként a TTF HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákos (mBC) betegek és kemoterápia indikációja; első vonalbeli terápia] és a PFS HR 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákos (mBC) betegek és kemoterápia indikációja; első vonalbeli terápia]). A kezdeti endokrin terápia és CDK4/6-gátlás melletti progressziót követő ESR1-alterációk tekintetében a bal oldali evidencia beszámol az orális SERD elacesztrant jóváhagyásáról és hatásosságáról ESR1-mutáns ER+/HER2- betegségben (EMERALD vizsgálat, előrehaladott vagy metasztatikus, ribociklib plusz ET PFS HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elacesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlót követő betegségprogresszió után], alcsoportelemzések, elacesztrant), míg a jobb oldali evidencia megerősíti az elacesztrant hatásosságát ESR1-mutáns tumorokban (hálózati metaanalízis HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elacesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlókat követő progresszió után], ctDNS-vezérelt beavatkozások ESR1-mutáns betegségben, valamint hatósági jóváhagyás metasztatikus BC-s betegeknél). Mindkét csomag alternatív lehetőségeket is bemutat, mint például a CDK4/6-gátlók folytatását (abemaciklib + fulvesztrant), amely konzisztens előnyt mutat az ESR1 mutációs státusztól függetlenül (bal: pmid:39614985; jobb: postMONARCH vizsgáló által értékelt PFS HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után] és 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); olyan betegek, akiknél a betegség előzetes CDK4/6i plusz aromatázgátló mellett progrediált előrehaladott betegség kezdeti kezeléseként, vagy adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után újult ki; CDK4/6-gátlást követő progresszió után]). Mindkét csomag egyetért a PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációk célzott kezelésében. A bal oldali evidencia részletezi az alpeliszib plusz fulvesztrant FDA-jóváhagyását PIK3CA-mutáns betegségben, valamint a kapivaszertib jóváhagyását AKT1/PIK3CA/PTEN alterációk esetén (CAPItello-291 biomarkerre pozitív PFS HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarkerre pozitív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia], regiszter medián PFS 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi kezelési vonalak] és OS 20,1 hónap (CI 14,6–30,8) [OS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi kezelési vonalak], retrospektív medián PFS 7,9 hónap [PFS; alpeliszib; PIK3CA-mutáns, HR+ metasztatikus BC betegek; metasztatikus]). A jobb oldali evidencia közvetlenül egybecseng ezzel, bemutatva a kapivaszertib plusz fulvesztrantot biomarkerre pozitív, PIK3CA/AKT1/PTEN alterációkkal rendelkező tumorokban (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek a daganata egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin-kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]), a PRAEGNANT regiszter alpeliszib plusz fulvesztrant 5,0 hónapos (CI 3,1–9,4) PFS-ét [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi kezelési vonalak] és 20,1 hónapos (CI 14,6–30,8) OS-ét [OS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi kezelési vonalak], a pan-AKT-gátló afureszertib 25,8%-os (CI 13,5–41,8) ORR-ét [vizsgálók által értékelt objektív válaszarány; afureszertib plusz fulvesztrant; előkezelt HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák; előkezelt], valamint az alpeliszibet és kapivaszertibet alátámasztó hálózati metaanalíziseket (HR 0,59 (CI 0,48–0,72) [PFS; kapivaszertib plusz ET; CDK4/6i terápia után progrediált hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló progressziót követően], HR 0,62 (CI 0,51–0,75) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlókat követő progresszió után]). A csomagok kiegészítő információkat nyújtanak a genomiális monitorozásról és a ko-alterációk dinamikájáról. A bal oldali evidencia kiemeli a longitudinális ctDNS-profilalkotást, amely kimutatta a terápiásan célozható ESR1- (17,5% [ESR1-alterációs arány; 146 beteg; új palliatív terápia vonalának megkezdése előtt]) és PI3K-útvonal-alterációk (40,6% [PI3K-útvonal-alterációs arány; 146 beteg; új palliatív terápia vonalának megkezdése előtt]) jelenlétét, az elacesztrant plusz alpeliszib kombináció klinikai megvalósíthatóságát kettős ESR1/PIK3CA mutáns rákban (ESR1 és PIK3CA ko-mutáns és erősen előkezelt beteg), valamint a fulvesztrant melletti gyenge PFS-t PIK3CA vagy ESR1 Y537S jelenléte esetén (PACE vizsgálat progressziómentes túlélés). A jobb oldali evidencia ezt kiegészíti a klonális PIK3CA és a szerzett dinamikus ESR1 mutációk biológiai függetlenségének bemutatásával (hormonreceptor (HR)-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák), a ctDNS-kiürülés (clearance) magas klinikai relevanciájával (TTF HR 0,07 [TTF; ctDNS-kiürülés; metasztatikus HR+/HER2- emlőrákos betegek; metasztatikus], OS HR 0,07 [OS; ctDNS-kiürülés; metasztatikus HR+/HER2- emlőrákos betegek; metasztatikus]), továbbá az ESR1 mutációk specifikus genomiális kontextusával, amely magasabb TMB-t (4,89 mut/Mb [tumormutációs teher (TMB); ESR1MUT; ER+/HER2- mBC; metasztatikus]) és májmetasztázisban való dúsulást mutat (22,5% [ESR1MUT feldúsulás; májmetasztázis; ER+/HER2- mBC; metasztatikus]). Mindkét fél megerősíti, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva a megalapozott első vonalbeli standard ellátást (standard of care) jelenti a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek számára (Bal oldal: e86, e129, e130; Jobb oldal: e212, e215, e240, e248, e255). A bal oldal bemutatja, hogy az ET és a CDK4/6-gátlók kombinálása hogyan javítja a progressziómentes túlélést (e86) standard ellátásként (e129, e130), ami teljes mértékben összhangban van azzal, hogy a jobb oldal az ET plusz CDK4/6-gátlókat a CDK4/6:ciklin-D:Rb útvonalat célzó (e255) standard első vonalbeli kezelési rendként határozza meg (e212, e215, e240, e248). A jobb oldal bemutatja a hármas célzott terápiát a korai/első vonalbeli vagy poszt-adjuváns endokrin-rezisztens környezetben kifejezetten a PIK3CA-mutációt hordozó betegség esetén, a palbociklibhez és fulvesztranthoz hozzáadott inavolizib révén; 15,0 hónapos medián PFS-t jelentve [progressziómentes túlélés; inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] a placebóval elért 7,3 hónappal [progressziómentes túlélés; placebo + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] szemben (HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés], e245; lásd még: e218, e224, e246), valamint letrozollal vagy fulvesztranttal szerzett korai fázisú adatokat (e258), továbbá első vonalbeli gedatolizib kombinációkat (e250). A bal oldal nem részletezi az inavolizibet az első vonalban, de megjegyzi általános szabályozó hatósági osztályszintű jóváhagyását a PI3K/AKT/mTOR-gátlók között (e107) és a standard első vonalbeli CDK4/6i kombinációkat (e86, e129), ezáltal kiegészíti a jobb oldalt azáltal, hogy kontextusba helyezi a korai endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns kórképekre irányuló, újonnan megjelenő első vonalbeli hármas kombinációs stratégiákat. Mindkét fél következetesen megállapítja, hogy az ESR1-mutációk gyakran az endokrin terápiának (különösen a CDK4/6-gátlókkal kombinált aromatázgátlóknak) való kitettséget követően jelennek meg, és az orális SERD-ek – kifejezetten az elaszesztrant – célpontjaként szolgálnak a korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően (Bal oldal: e66, e76, e77, e96, e114, e136; Jobb oldal: e203, e205, e215, e219, e226, e231, e241). A bal oldal kiemeli, hogy az elaszesztrant FDA/EMA-jóváhagyással rendelkezik az endokrin terápia után progrediáló ESR1-mutáns daganatokra az EMERALD vizsgálat standard monoterápiával szembeni fölénye (e66, e136) és a hálózati metaanalízis PFS-előnye alapján (HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elaszesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően], e76; e77). A jobb oldal megerősíti, hogy az orális SERD-ek, köztük az elaszesztrant, előnyben részesülnek az ESR1-mutáns daganatok esetén a CDK4/6-progressziót követően (e215, e219, e231), és mindkét oldal dokumentálja a PACE vizsgálatban, hogy a kiindulási ESR1-mutációk aránya eléri az 54,0%-ot [genomi alternáció gyakorisága; kiindulási érték; ET és CDK4/6i mellett progrediáló hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrák; a CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl] (Bal oldal: e96) / 54,0%-ot [kiindulási mutációs gyakoriság; kiindulási érték; ET és CDK4/6i mellett progrediáló betegek; a CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl] (Jobb oldal: e226), ahol az Y537S mutáció rövidebb PFS-t eredményez fulvesztrant +/- palbociklib mellett. A dokumentumcsomagok egymást kiegészítő bizonyítékokat szolgáltatnak a tágabb biológiai mechanizmusokról és az új stratégiákról az ESR1-alterációt mutató betegségben. A Right multi-omikai jellemzést nyújt, bemutatva, hogy a rezisztencia ER-dependens (az ESR1- és CDK4-függőséget megőrző) és ER-independens alcsoportokra ágazik szét (e203), beszámol a kamizesztrant preklinikai aktivitásáról ESR1-mutáns és vad típusú modellekben (e216), valamint specifikus vizsgálati ajánlásokat határoz meg, amelyek a betegség progressziójakor javasolják az ESR1-profilozást (e241). A Left ezt kiegészíti az elacesztrant és alpeliszib kombinációjának valós életbeli klinikai megvalósíthatóságával a kettős ESR1/PIK3CA-mutációt hordozó betegségben (e130), valamint a rogaratinib kombinációjának prospektív értékelésével az ESR1/PIK3CA vad típusú kohorszokban (e92). Mindkét csomag következetes klinikai konszenzust és vizsgálati eredményeket mutat be, amelyek alátámasztják a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlóinak alkalmazását a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó daganatokban endokrin progressziót követően (Left: e66, e67, e71, e76, e77, e107, e127, e128; Right: e208, e215, e219, e223, e224, e236, e256). A kapivaszertib plusz fulvesztrant esetében a Left kiemeli annak jóváhagyását és a CAPItello-291 vizsgálat eredményeit, amelyek a teljes populációban 0,6-os PFS HR-t (CI 0,51–0,71) mutattak [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (teljes populáció); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia], a biomarker-pozitív populációban pedig 0,5-ös HR-t (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia] (e127). Ez összhangban van a Right megerősítésével, miszerint a kapivaszertib FDA által jóváhagyott és hatásos az AKT1, PIK3CA vagy PTEN alterációkat hordozó daganatokban (e215, e219, e223, e224, e236). Az alpeliszib plusz fulvesztrant kezelésre PIK3CA-mutáns betegségben mindkét oldal monoterápiás/megfigyeléses PFS időtartamokról számol be — a Left 7,9 hónapos medián PFS-t [PFS; alpeliszib; PIK3CA-mutáns, HR+ metasztatikus BC betegek; metasztatikus] (e67) és 5,0 hónapos (CI 3,1–9,4) medián PFS-t [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; későbbi terápiás vonalak] (e71) jelent, míg a Right 3,8 hónapos medián PFS-ről számol be [progressziómentes túlélés; molekuláris célzott gyógyszer (alpeliszib + fulvesztrant vagy TAS120); metasztatikus emlőrák; metasztatikus] (e208), egy meta-analízis 0,74-es PFS HR-je (CI 0,67–0,80) mellett [progressziómentes túlélés; PI3K-gátlók fulvesztranttal kombinálva; hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; előrehaladott] (e256). A csomagok kiegészítő perspektívákat kínálnak az alpeliszib és a kapivaszertib közötti klinikai döntéshozatalra, valamint a tesztelés időzítésére vonatkozóan. A Right egy szakértői preferenciát rögzít a fulvesztrant plusz kapivaszertib mellett a fulvesztrant plusz alpeliszibbel szemben, annak a PIK3CA-ra, AKT1-re és PTEN-re kiterjedő szélesebb lefedettsége és az alpeliszibhez társuló hiperglikémiás aggályokhoz képest jobban kezelhető biztonságossági profilja miatt (e219; lásd még az e249 esetet), míg a Left részletes biztonságossági kategorizálást (e107) és specifikus regiszteri kimeneteleket nyújt korábban CDK4/6i-vel kezelt populációkban (e71). Ezenkívül a Right optimális vizsgálati ütemterveket vázol fel, amelyek a diagnóziskor vagy az első vonalbeli (1L) kezelés során PIK3CA-tesztelést, az 1L során vagy progressziókor pedig AKT1/PTEN-tesztelést javasolnak (e241), ami kiegészíti a Left azon megállapítását, amely a folyadékbiopsziás platformok és a ctDNA-panelvizsgálat közötti magas konkordanciát igazolja a palliatív vonalak megkezdése előtt (e72). Mind a bal oldali csomag adatai (mint például a review összefoglaló pmid:40244377 és a mesterséges intelligenciával támogatott szakirodalmi áttekintést nyújtó szakértői konszenzusos összefoglaló), mind a jobb oldali csomag forrásai (review összefoglaló pmid:39229634, review endokrin kezelés és egy CDK4/6-gátló, valamint a valós életből származó NCT02284581 és pmid:41637793 vizsgálatok) következetesen alátámasztják, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva az első vonalbeli standard ellátás (standard-of-care) a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák esetén. Továbbá mindkét csomag rámutat arra, hogy az endokrin rezisztencia jelentősen rontja a kezelés tartósságát, ami a kezelés abbahagyásáig eltelt rövidebb első vonalbeli időben vagy rövidebb PFS-ben mutatkozik meg a primer rezisztens betegségben (17,40 hónap [kezelés abbahagyásáig eltelt első vonalbeli idő (TTD); primer endokrin rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6-gátlót kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli], 2,58 (CI 1,65–4,03) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli]). A bal oldali csomag bizonyítékai bemutatják az elacesztrant monoterápia klinikai előnyét a standard endokrin monoterápiával szemben az endokrin terápia plusz CDK4/6-gátlók mellett bekövetkező betegségprogressziót követően ESR1-mutáns daganatokban (pmid:40192953, pmid:41079023 elacesztrant HR 0,70 (CI 0,55–0,89) értékkel [PFS; elacesztrant; HR+/HER2- mBC-s betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlót követő betegségprogresszió után], alcsoportelemzések, EMERALD EMERALD). A jobb oldali csomag adatai megerősítik az elacesztrant valós életbeli alkalmazhatóságát az ESR1-mutáns betegségben (GuardantINFORM GuardantINFORM, ahol a medián TTNT összességében 6,4 hónap [TTNT; teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; aktiváló ESR1-mutációt hordozó, elacesztrantot kapó metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus], a korai vonalakban pedig 8,8 hónap volt [TTNT; ≤1 korábbi vonalú metasztatikus terápia; aktiváló ESR1-mutációt hordozó, elacesztrantot kapó metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus]), és kiterjesztik az új generációs szekvenáláson vagy folyadékbiopszián alapuló stratégiákat, különösen kiemelve a kamizesztrantra történő megelőző (pre-emptív) váltás prediktív előnyét a ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk megjelenésekor a SERENA-6 vizsgálatban (0,44 [progressziós kockázat; ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk esetén kamizesztrantra történő megelőző váltás; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli], 56% [progressziós kockázat csökkenése; ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk esetén kamizesztrantra történő megelőző váltás; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli], SERENA-6). Mindkét bizonyítékcsoport megerősíti, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN elváltozásai felelősek a korábbi terápiákkal szembeni rezisztenciáért, és biomarkerekhez igazított kezelési rendekkel sikeresen megcélozhatók. A bal oldali csomag vizsgálati adatokat közöl az alpeliszib plusz fulvesztrant kezelésre vonatkozóan (7,9 hónap [PFS; alpeliszib; PIK3CA-mutáns, HR+ metasztatikus BC-s betegek; metasztatikus], 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi kezelési vonalak]), valamint a fázis III CAPItello-291 vizsgálatból, amely a kapivaszertib plusz fulvesztrant által biztosított PFS-javulást mutatja, amit kifejezetten a PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozásokat hordozó biomarker-pozitív populáció vezérelt (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC); legalább egy korábbi endokrin terápia]). A jobb oldali csomag összhangban van ezekkel a megfigyelésekkel (pmid:39662202, pmid:38815877, CAPItello-291), miközben vizsgálati adatokat ad hozzá az inavoliszib hármas kombinációs terápiájára PIK3CA-mutáns betegségben (INAVO120, HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztrant (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrin-rezisztens aBC-s betegek; 1L] és PFS 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül progrediált; első vonalbeli] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül progrediált; első vonalbeli]). Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy az előrehaladott vagy metasztatikus hormonreceptor-pozitív betegség első vonalbeli gerincét az endokrin terápia és a ciklin-dependens kináz 4/6 gátlók (CDK4/6i) kombinációja alkotja, amint azt a bal oldali csomagban leírt kombinált ET ciklin-dependens kináz 4 és 6 gátlókkal (CDK4/6i) (pmid:40244377) és a mesterséges intelligencia által támogatott irodalmi áttekintés, valamint a jobb oldali csomagban található hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív emlőrák, endokrin terápia és ciklin-dependens kináz 4/6 gátlók, továbbá az endokrin terápia (ET) ciklin-dependens kináz (CDK) 4/6 gátlókkal kombinálva megállapításai is részletezik. Mindkét bizonyítékkészlet kimutatja, hogy az orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), különösen az elacesztráns, kedvezőbb hatásosságot mutatnak az endokrin terápiát követő progresszió után ESR1 mutációt hordozó betegeknél. A bal oldali bizonyíték – előrehaladott vagy metasztatikus, 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elacesztráns; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlót követő betegségprogresszió után], , és elacesztráns – az elacesztráns hatásosságáról és jóváhagyásáról számol be ESR1-mutált daganatokban, összhangban a jobb oldali bizonyítékkal: 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER degraderek (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER degraderek (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], Elacesztráns, elacesztráns és elacesztráns. A bal oldali bizonyíték hangsúlyozza az újonnan megjelenő ESR1 mutációk folyékony biopsziával (ctDNS) történő kimutatását a progressziót követően (17,5% [ESR1 eltérési arány; 146 beteg; új vonalbeli palliatív terápia megkezdése előtt], 71,4% [célzottan kezelhető hotspot mutációk prevalenciája; rezisztens betegek (ctDNS kohorsz, n = 35); HR+/HER2-negatív betegek], 54,0% [genomiális eltérések gyakorisága; kiindulási érték; ET és CDK4/6i mellett progrediáló hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrák; a CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl], ). A jobb oldali bizonyíték hozzáteszi, hogy az ESR1 mutációk korai megjelenése az első vonalbeli terápia során rosszabb kimenetelekkel társul (0,68 (CI 0,48–0,96) [rwPFS; 1L során kimutatott ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1 teszt időpontjától; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus BC-vel diagnosztizált betegek; 1L], 0,58 (CI 0,36–0,95) [rwOS; 1L során kimutatott ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1 teszt időpontjától; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus BC-vel diagnosztizált betegek; 1L]), és a radiológiai progresszió előtti prospektív váltás az új generációs orális SERD kamizesztránsra plusz CDK4/6i-re javítja a beteg által jelentett kimeneteleket, például a fájdalom romlásának késleltetését (31,6% [vizuális hatású nemkívánatos események; kamizesztráns+CDK4/6i; ER-pozitív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; első vonalbeli], 0,57 (CI 0,37–0,86) [fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); kamizesztráns-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli], AI-ról kamizesztránsra váltás, miközben fenntartják ugyanazt a CDK4/6i-t). Mindkét adatcsomag alátámasztja a PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásai ellen ható célzott szerek klinikai hasznosságát és jóváhagyását. A bal oldali bizonyíték részletezi az alpelizib plusz fulvesztrant kezelést PIK3CA-mutációt hordozó betegségben (, 7,9 hónap [PFS; alpelizib; PIK3CA-mutációt hordozó, HR+ metasztatikus emlőrákos betegek; metasztatikus], 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpelizib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; későbbi terápiás vonalak]), valamint a kapivaszertib plusz fulvesztrant kezelést AKT1-, PIK3CA- vagy PTEN-elváltozások esetén (, 0,62 (CI 0,51–0,75) [PFS; kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátló melletti betegségprogressziót követően], 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia után]). A jobb oldali bizonyíték összhangban van ezekkel a terápiás szerepekkel, beszámolva a kapivaszertibről PIK3CA/AKT1/PTEN-elváltozást mutató kohorszokban (kamizesztrant 75 mg (naponta egyszer) orális kapivaszertibbel kombinálva 400 mg dózisban) és alpelizib-kombinációkról (fulvesztrant, ciklinfüggő kináz 4 és 6, valamint foszfatidilinozit-3-kináz). Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy a HR-pozitív, előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák első vonalbeli standard ellátása endokrin terápia és egy CDK4/6-gátló kombinációjából áll, amely javítja a progressziómentes túlélést (pl. ER+ előrehaladott emlőrák, hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek a bal oldalon; előrehaladott hormonreceptor-pozitív (HR+) emlőrák, korábban nem kezelt posztmenopauzás betegek, ER+/HER2-negatív előrehaladott emlőrák, hormonreceptor (HR)-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák (ABC) a jobb oldalon). Mindkét adatsor hangsúlyozza azt is, hogy az endokrin rezisztencia elkerülhetetlenül kialakul. Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyíték megerősíti, hogy az ESR1-mutációk gyakran jelennek meg endokrin terápia során vagy a CDK4/6-gátló utáni progresszió idején (, , vs. , , ), valamint hogy az orális SERD elakesztrant klinikai hatásosságot és hatósági jóváhagyást mutat kifejezetten az endokrin terápia után progrediáló ESR1-mutáns daganatokban az EMERALD vizsgálatban (pmid:40192953, pmid:41079023, pmid:41079023, EMERALD vs. EMERALD, EMERALD, pmid:38211404). The right packet evaluates additional novel endocrine agents for ESR1-mutated or előkezelt disease—including lasofoxifene in ELAINE 1 (NCT03781063), camizestrant in SERENA-1/2 (SERENA-2, SERENA-1), and imlunestrant in EMBER-3 (EMBER-3)—whereas the left packet does not contain trial data for these specific agents, focusing instead on combinations such as elacestrant plus alpelisib (pmid:39539943) or rogaratinib combinations (pmid:41203797). Mindkét fél egyetért abban, hogy a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozásai irányítják a célzott kezelést a korábbi endokrin terápia után. Mindkét dokumentáció beszámol arról, hogy a kapivaszertib és fulvesztrant kombinációja szignifikáns PFS-javulást eredményez PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozásokat hordozó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban a CAPItello-291 vizsgálatban (pmid:40192953, , CAPItello-291 vs CAPItello-291, narrative review, pmid:41955551, CAPItello-291). Mindkét dokumentáció dokumentálja továbbá az alpeliszib plusz fulvesztrant kezelést is PIK3CA-mutáns betegség esetén (pmid:40192953, pmid:40192953, NCT02338167 vs , , ). A bal oldali bizonyíték megerősíti, hogy az endokrin terápia ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlókkal kombinálva képezi a standard első vonalbeli kezelést hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákban (combination of ET with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6is), patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer). A jobb oldali bizonyíték összhangban van ezzel az elvvel, megjegyezve, hogy az endokrin terápia plusz ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlók jelentik a standard ellátást, és hogy tesztelés vagy molekuláris jellemzés javasolt a kialakuló rezisztencia kezelésére (hormone-receptor-positive breast cancer patients, metastatic breast cancer (MBC), 6.7% [ESR1 test positivity; baseline; Adult patients with a confirmed diagnosis of hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative mBC; 1L]). A bal oldali bizonyíték megjegyzi, hogy az elacesztrant FDA által jóváhagyott, és az EMERALD vizsgálatban fölényt mutatott a standard endokrin monoterápiával szemben endokrin terápia plusz ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlók melletti progressziót követően ESR1-mutáns betegségben (advanced or metastatic, 0.70 (CI 0.55–0.89) [PFS; elacestrant; HR+/HER2- mBC patients whose tumors progressed on CDK4/6i-based therapy; following disease progression on a CDK4/6 inhibitor], , elacestrant). A jobb oldali bizonyíték megerősíti ezt az előnyt a specifikus EMERALD vizsgálati adatokkal, amelyek bemutatják, hogy az elacesztrant meghosszabbította a progressziómentes túlélést a standard ellátáshoz (SOC) képest (0.41 (CI 0.26–0.63) [progression-free survival; elacestrant vs SOC; ER+, HER2- metastatic breast cancer; 1-2 prior lines of ET, mandatory CDK4/6i, and ≤1 chemotherapy], 8.6 months [progression-free survival; elacestrant; ER+, HER2- metastatic breast cancer; 1-2 prior lines of ET, mandatory CDK4/6i, and ≤1 chemotherapy], 1.9 months [progression-free survival; SOC; ER+, HER2- metastatic breast cancer; 1-2 prior lines of ET, mandatory CDK4/6i, and ≤1 chemotherapy]), kiegészülve valós életbeli (real-world) aktivitással, ahol az elacesztrant 6,4 hónapos medián TTNT-t eredményezett [TTNT; elacestrant overall; ESR1-mutant metastatic breast cancer detected <6 months before elacestrant initiation; metastatic] (elacestrant). Míg a bal oldali evidencia a standard elacesztrant monoterápiát emeli ki, és esetismertetésekben említ újszerű kombinációkat, mint például az elacesztrant plusz alpelizib (elacesztrant plusz alpelizib), addig a jobb oldali evidencia kiterjed az új, ESR1-célzott megközelítésekre, beleértve az orális SERCA H3B-6545-öt, amely 66,7%-os klinikai előnyarányt ért el [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő japán nők] az ESR1-mutáns daganatokban (H3B-6545 (300 mg, n = 3; 450 mg antihisztaminnal, n = 15; 450 mg antihisztamin nélkül, n = 15)), valamint az ösztrogénreceptor-alfa-célzott PROTAC-okat (ösztrogénreceptor-alfa-célzott PROTAC-ok). A bal oldali evidencia arról számol be, hogy a kapivaszertib engedélyezett az AKT1-, PIK3CA- vagy PTEN-alterációkat hordozó daganatok kezelésére, a CAPItello-291 vizsgálat pedig szignifikáns progressziómentes túlélési javulást mutatott a teljes és a biomarker-pozitív populációban (előrehaladott vagy metasztatikus, 0,6 (CI 0,51–0,71) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (teljes populáció); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC); legalább egy korábbi endokrin terápia], 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC); legalább egy korábbi endokrin terápia]). A jobb oldali evidencia részletes elsődleges adatokat szolgáltat a CAPItello-291 vizsgálatból, kimutatva, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant 7,2 hónapos medián progressziómentes túlélést ért el [progressziómentes túlélés (teljes populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] a 3,6 hónappal szemben [progressziómentes túlélés (teljes populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] (0,60 (CI 0,51–0,71) [progressziómentes túlélés (teljes populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]) a teljes csoportban, és 7,3 hónapot [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] a 3,1 hónappal szemben [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] (0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]) az AKT-útvonalban alterációt mutató kohorszban (kapivaszertib plusz fulvesztrant, kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva, kapivaszertib plusz fulvesztrant). A bal oldali evidencia az alpelizib plusz fulvesztrantot emeli ki a PIK3CA-mutáns betegség esetén (előrehaladott vagy metasztatikus, 7,9 hónap [PFS; alpelizib; PIK3CA-mutáns, HR+ metasztatikus BC betegek; metasztatikus], 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpelizib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákos betegek; későbbi terápiás vonalak]), valamint az everolimusz plusz endokrin terápiát (0,010 [teljes túlélés; everolimusz + endokrin terápia (HT); HR+/HER2- metasztatikus emlőrák (MBC); CDK4/6-gátló terápia után], ). A jobb oldali evidencia specifikus árnyalatot ad a vad típusú PIK3CA daganatokra vonatkozóan, bemutatva, hogy a gedatolizib-triplet 9,3 hónapra növelte a progressziómentes túlélést [progressziómentes túlélés; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), vad típusú PIK3CA (WT) előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló kezelés alatt vagy után] a fulvesztrant monoterápia melletti 2,0 hónappal szemben [progressziómentes túlélés; fulvesztrant csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), vad típusú PIK3CA (WT) előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló kezelés alatt vagy után] a VIKTORIA-1 vizsgálatban (gedatolizib, palbociklib és fulvesztrant), miközben részletezi a kapivaszertib biztonságossági adatait is, mint például a hasmenést és a bőrkiütést (72,4% [bármilyen fokozatú hasmenés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló alapú terápia alatt vagy után betegségprogresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló alapú terápia alatt vagy után], 12,1% [≥3. fokozatú kiütés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló alapú terápia alatt vagy után betegségprogresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló alapú terápia alatt vagy után]). Mindkét oldalról származó bizonyítékok következetesen alátámasztják, hogy az ER+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli standard ellátása az endokrin terápia és egy CDK4/6-gátló kombinációjából áll, amely a monoterápiás endokrin kezeléshez képest jobb progressziómentes túlélést biztosít (pl. e86 és e129 a bal oldalon; e517 és e539 a jobb oldalon). A MONARCH 3 vizsgálatban azonban az abemaciclib hozzáadása az NSAI-hoz 66,8 hónapos teljes túlélést eredményezett [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] hónap az 53,7 hónappal szemben [teljes túlélés; placebó plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] hónap (kockázati arány: 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén], P = 0,0664), ami a jelentős klinikai előny ellenére sem ért el statisztikai szignifikanciát. Mindkét oldal értékeli a CDK4/6-gátló kezelést követő betegellátást, valamint azt, hogy az endokrin rezisztencia miként határozza meg a további terápiát. A GIM14/BIOMETA vizsgálatban (e545) az endokrin érzékenység erősen befolyásolja az első vonalbeli CDK4/6-gátló kezelés időtartamát: a kezelés abbahagyásáig eltelt medián idő az érzékeny betegeknél megfigyelt 33,24 hónaptól [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin érzékeny alcsoport; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK 4/6i kezelést kapnak] hónap az elsődlegesen rezisztens betegeknél észlelt 17,40 hónapig [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődlegesen endokrin rezisztens alcsoport; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK 4/6i kezelést kapnak] hónap terjedt; a másodvonalbeli monoterápiák vagy kezelési rendek szerény időtartamúak voltak (kapecitabin 6,11 hónap [másodvonalbeli TTD; kapecitabin; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK 4/6i kezelést kapnak] hónap, fulvesztrant 6,44 hónap [másodvonalbeli TTD; fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli CDK 4/6i kezelést kapnak] hónap). Hasonlóképpen, ugyanazon CDK4/6-gátló (palbociclib) plusz endokrin terápia folytatása vagy újbóli alkalmazása a progressziót követően korlátozott előnnyel járt (e508: a vizsgálók által értékelt medián PFS 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés; palbociclib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség első vonalbeli palbociclib plusz ET után progrediált; másodvonal] hónap vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés; önmagában adott ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség első vonalbeli palbociclib plusz ET után progrediált; másodvonal] hónap, HR: 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség első vonalbeli palbociclib plusz ET után progrediált; másodvonal], P = 0,149; e520: medián PFS 2,6 hónap (CI 1,8–6,7) [progressziómentes túlélés; Palbociclib plusz ET; nők, akiknél progresszív betegség (PD) alakult ki, miután klinikai előnyt értek el a közvetlenül megelőző palbociclib plusz ET kezelési rend mellett; progresszión túli kezelés korábbi palbociclib-alapú kezelési rend után] hónap), ami összhangban van az ugyanazon CDK4/6i fenntartása ellen óva intő szakértői összefoglalókkal (e114). Mindkét oldal egyetért abban, hogy az ESR1-mutációk gyakran endokrin nyomás alatt jelennek meg (e96, e133, e526, e532), közvetítik az aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciát, és rosszabb prognózist jelentenek a hagyományos terápia mellett (e96, e520, e532). Az endokrin terápia melletti progressziót követő, ESR1-mutáns előrehaladott betegség esetén mindkét oldal validálja az elacesztrant-monoterápiát: az EMERALD vizsgálatban az elacesztrant a standard endokrin monoterápiához képest felülmúlta a PFS-t, különösen az ESR1-mutáns alcsoportban kifejtett előny révén (e76, e77, e136, e510, e538), amit korábbi fázisú vizsgálati bizonyítékok is alátámasztanak, amelyek objektív válaszokat és klinikai előnyt mutattak ESR1-mutáns daganatokban (e523, e529). Az új orális SERD-ek, mint például a kamizesztrant, szintén aktivitást mutattak a kiindulási ESR1-státusztól függetlenül (e548). Mindkét fél megerősíti, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN genomikai elváltozásai az endokrin rezisztencia gyakori közvetítői (e90, e91, e96, e522, e527), és terápiás érzékenységet jeleznek a célzott útvonal-gátlókkal szemben. A CAPItello-291 vizsgálatban a kapivazerlib plusz fulvesztrant szignifikáns PFS-javulást ért el, amelyet a PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozásokkal rendelkező biomarker-pozitív populáció vezérelt 0,5-ös HR-rel (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés; kapivazerlib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-pozitív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia] a biomarker-negatív betegeknél tapasztalt 0,78-hoz (CI 0,60–1,01) képest [vizsgáló által értékelt PFS; kapivazerlib fulvesztranttal vs. placebo fulvesztranttal (biomarker-negatív populáció); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek; legalább egy korábbi endokrin terápia] (e127; ezt támasztják alá az e66-ban említett FDA-jóváhagyások és az e76 hálózati metaanalízis is). Hasonlóképpen, az alpelizib plusz fulvesztrant klinikai aktivitást mutat PIK3CA-mutáns betegségben (e67: medián PFS 7,9 hónap [PFS; alpelizib; PIK3CA-mutáns, HR+ metasztatikus BC betegek; metasztatikus] hónap; e71: medián PFS 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpelizib és fulvesztrant; előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; későbbi terápiás vonalak] hónap; e77), míg a mutáns-szelektív PI3Kα-gátló inavolizib korai adatai 26%-os ORR-t [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] és 45%-os CBR-t [klinikai haszon arány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] mutattak PIK3CA-mutáns emlőrákban (e542, e543). Mindkét csomagból származó bizonyítékok következetesen igazolják, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva képezi az első vonalbeli standard ellátást előrehaladott vagy metasztatikus hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrák esetén (bal oldali csomag: e155, e197; jobb oldali csomag: e212, e215, e240). Az e184 vizsgálatban az első vonalbeli palbociklib plusz ET a kemoterápiához képest felülmúlta azt TTF tekintetében (medián 17,2 hónap [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia] hónap vs. 6,1 hónap [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia] hónap; HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia]), valamint magasabb PFS-t mutatott (medián 18,7 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia] hónap vs. 7,8 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia] hónap; HR 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiára javallt betegek; első vonalbeli terápia]), ami összhangban van a jobb oldali megállapításokkal, amelyek a palbociklib-kombinációk meghosszabbodott PFS-ét mutatják (e250, e255). Mindkét fél egyetért abban, hogy az ESR1-mutációk szerzett rezisztenciamechanizmusként jelennek meg az endokrin terápia során (különösen aromatázgátló-expozíció esetén, e195, e205), és ctDNS-sel vagy folyadékbiopsziával követhetők (e143, e158, e195, e204, e213, e241). A progressziót követően az új orális SERD-ek, mint például az elacesztrant, szelektív klinikai hatékonyságot mutatnak ESR1-mutáns betegségben (e158, e190, e191, e195, e215, e219, e231). Ezenkívül mindkét oldal megjegyzi, hogy a CDK4/6-gátlás folytatása olyan kezelési rendekkel, mint az abemaciklib plusz fulvesztrant, az ESR1-mutációs státusztól függetlenül aktív marad (e167, e183, e188, e219). Mindkét adatcsomag igazolja, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásai rezisztenciát közvetítenek és irányítják a terápiaválasztást (e141, e149, e173, e209, e236, e241). Az endokrin kezelést követő környezetben a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva szignifikáns PFS-előnyt mutatott a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozást hordozó betegeknél a CAPItello-291 vizsgálatban (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozit-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin-kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) elváltozást hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia], e182), amit hálózati metaanalízisek is alátámasztanak (e189, e190), valamint a jobb oldali adatcsomag összefoglalói és ajánlásai is jóváhagyott és preferált opcióként jelölik meg a kapivaszertib plusz fulvesztrantot az AKT1/PTEN/PIK3CA elváltozások esetén (e215, e219, e223, e224, e236). Kifejezetten a PIK3CA-mutált betegség tekintetében mindkét oldal hatásosságról számol be az alpeliszib plusz fulvesztrant esetében (e158, e187, e190, e208, e219, e224), míg a jobb oldali adatcsomag klinikai vizsgálatai kiemelik az inavoliszib hozzáadását a palbociklibhez és a fulvesztranthoz endokrinrezisztens, PIK3CA-mutált környezetben (medián PFS 15,0 hónap [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrinrezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés; placebo + palbociklib + fulvesztrant; endokrinrezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés]; HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrinrezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés], e245; e218, e224, e246, e258). Mindkét adathalmazból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva a megalapozott standard első vonalbeli stratégiát képezi hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban, míg az első vonalbeli endokrin rezisztencia jelentősen lerövidíti a progressziómentes intervallumokat. A bal oldalon a palbociklib plusz ET szignifikánsan jobb, 17,2 hónapos TTF-et mutatott [a kezelés kudarcáig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia] a CT-vel elért 6,1 hónappal szemben [a kezelés kudarcáig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia] (HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [a kezelés kudarcáig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia]), valamint 18,7 hónapos PFS-t [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia] a CT-vel elért 7,8 hónappal szemben [progressziómentes túlélés (PFS); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia] (HR 0,45 (CI 0,29–0,70) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő, kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia]), megerősítve a standard kombináció hatásosságát (e155, e184). A jobb oldalon a palbociklib és a CDK4/6-gátló plusz ET az első vonalbeli választásként szerepel (e265, e280), ahol az első vonalbeli CDK4/6i plusz ET mellett a medián PFS összességében elérte a 29,3 hónapot (CI 24,0–33,7) [PFS; CDK4/6i plusz ET; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli], míg az primer endokrin rezisztencia rosszabb, 17,40 hónapos első vonalbeli TTD-hez vezetett [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); primer endokrinrezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] az endokrinérzékeny esetekben tapasztalt 33,24 hónappal szemben [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrinérzékeny alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli], valamint rosszabb, 10,6 hónapos PFS-hez (CI 7,7–14,6) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli] a magas kockázatú betegeknél (HR 2,58 (CI 1,65–4.03) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli]) (e270, e283). Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy az ESR1-mutációk endokrin nyomás alatt alakulnak ki – különösen aromatázgátlók mellett –, és ctDNS segítségével dinamikusan kimutathatók, irányítva a későbbi terápiamódosítást per os SERD-ekre, mint például elakesztrantra vagy kamizesztrantra (e158, e191, e192, e195, e277, e278, e280, e286, e290, e292, e316, e318). A bal oldalon az elakesztrant jobb PFS-t mutat az ET-monoterápiához (HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elakesztrant; CDK4/6i-terápia után progressziót mutató hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló melletti progressziót követően]) vagy a konvencionális ET/CT-hez képest (HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elakesztrant; CDK4/6i-alapú terápia mellett progressziót mutató HR+/HER2- mBC-s betegek; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően]), a kamizesztrant pedig PFS-javulást mutat (HR 0,49 (CI 0,32–0,76) [PFS; kamizesztrant; CDK4/6i-terápia után progressziót mutató hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló melletti progressziót követően]) (e189, e190, e195). Ezzel párhuzamosan a jobb oldal megjegyzi, hogy az ESR1-mutációk aránya szignifikánsan növekszik az 1L-ről a 2L-re (7,1% [ESR1-mutáció gyakorisága; 1L; 1L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC] vs. 26,7% [ESR1-mutáció gyakorisága; 2L; 2L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC]) (e294), az elakesztrant medián TTNT-je összességében 6,4 hónap [TTNT; teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elakesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus], a ≤1 korábbi vonallal rendelkező betegeknél pedig 8,8 hónap [TTNT; ≤1 korábbi metasztatikus terápiás vonal; elakesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] (e278), a ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján történő preemptív kamizesztrantra váltás pedig a SERENA-6 vizsgálatban szignifikánsan, 56%-kal csökkenti a progresszió kockázatát [progressziós kockázat csökkenése; ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján történő preemptív kamizesztrantra váltás; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli] (HR 0,44 [progressziós kockázat; ctDNS-sel kimutatott ESR1-mutációk alapján történő preemptív kamizesztrantra váltás; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]) (e318). A két adatcsomag egymást kiegészítő betekintést nyújt a PI3K/AKT/PTEN útvonal célzásába az egymást követő terápiás vonalakban. A progresszió utáni környezetben a bal oldali adatcsomag adatai azt mutatják, hogy a kapivaszertib AKT-gátló fulvesztránthoz való hozzáadása szignifikánsan javítja a PFS-t a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált populációban (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia] vs HR 0,78 (CI 0,60–1,01) [vizsgáló által értékelt PFS; felnőtt, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitol-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia] a biomarker-negatívakban) (e182, e189, e190), emellett a valós életből származó alpeliszib plusz fulvesztrant 5,0 hónapos medián PFS-t (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak] eredményezett (e187), az afureszertib pedig 25,8%-os ORR-t ért el (CI 13,5–41,8) [vizsgálók által értékelt objektív válaszarány; afureszertib plusz fulvesztrant; előkezelt HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák; előkezelt] (e186). Kiegészítve ezeket a progresszió utáni lehetőségeket, a jobb oldali adatcsomag bizonyítékai első vonalbeli célzott adatokkal járulnak hozzá, bemutatva, hogy az inavoliszib szelektív PI3Kα-gátló hozzáadása a palbociklib plusz fulvesztranthoz PIK3CA-mutáns, endokrin-rezisztens előrehaladott emlőrákban szignifikánsan 17,2 hónapos mediánra növeli a PFS-t [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] a 7,3 hónappal szemben [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] (HR 0,42 [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli], rétegzett HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztrant (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrin-rezisztens aBC-ben szenvedő betegek; 1L]), 57 százalékkal csökkentve a progresszió kockázatát [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; első időközi elemzés; PIK3CA-mutáns HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; első vonalbeli terápia] (e289, e298, e299, e304, e305). Továbbá a jobb oldali csomag rámutat arra, hogy a kiindulási PIK3CA-mutáció rosszabb első vonalbeli PFS1-et (medián 10 hónap [PFS1; PIK3CA-mutáns; első vonalbeli] vs 22 hónap [PFS1; PIK3CA vad típusú; első vonalbeli]; HR 2,24 (CI 1,18–4,26) [PFS1; PIK3CA-mutáns vs vad típusú; első vonalbeli]) és OS-t (medián 36 hónap [OS; PIK3CA-mutáns; első vonalbeli] vs 65 hónap [OS; PIK3CA vad típusú; első vonalbeli]; HR 2,61 (CI 1,10–6,22) [OS; PIK3CA-mutáns vs vad típusú; első vonalbeli]) von maga után (e275), valamint ESR1-mutációkkal való egyidejű jelenlét esetén a kettősen alterált betegség elacesztrant-monoterápia mellett rövidebb kezelési időtartamot mutat (medián TTNT 5,2 hónap [TTNT; kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációk (PIK3CA, AKT1 és PTEN); elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus]) (e278), megerősítve az útvonalspecifikus kombinációk szükségességét (e268, e301, e302). A bal oldali adatcsomagból (pmid:38617842, pmid:37684290) és a jobb oldali adatcsomagból (pmid:42667265, pmid:39708442, pmid:36806375) származó bizonyítékok következetesen megerősítik, hogy a standard első vonalbeli vázterápia hormonreceptor-pozitív előrehaladott/metasztatikus emlőrákban az endokrin terápia ciklinfüggő kináz 4/6-gátlóval kombinálva (mint például a palbociklib, amelyet a PADMA vizsgálatban kemoterápiával szemben értékeltek, TTF 17,2 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia] vs 6,1 hónap [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő és kemoterápiás indikációval rendelkező betegek; első vonalbeli terápia]). Mindkét adatkészlet elismeri, hogy az intrinzik vagy szerzett rezisztencia elkerülhetetlenül kialakul (pl. bypass útvonalak vagy klonális evolúció révén). A bal oldali bizonyítékok hangsúlyozzák, hogy az ESR1-mutációk endokrin nyomás alatt alakulnak ki, és a progresszió után orális SERD-ekkel, például elacesztranttal célozhatók meg (pmid:38001722, pmid:41654790 PFS HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elacesztrant; hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akiknél CDK4/6i terápia után következett be progresszió; CDK4/6-gátló progressziót követően], pmid:41079023 PFS HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elacesztrant; HR+/HER2- mBC-s betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően], PADA-1). A jobb oldali bizonyítékok közvetlen metaanalitikus és klinikai vizsgálati alátámasztással egészítik ki ezt, bemutatva, hogy az ER-lebontók szignifikáns PFS- (HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER-lebontók (ESR1-mutáció); ER+ HER2- metasztatikus emlőrák]) és OS- (HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER-lebontók (ESR1-mutáció); ER+ HER2- metasztatikus emlőrák]) előnyt nyújtanak kifejezetten az ESR1-mutáns tumorokban, míg a vad típusban az előny hiányzik (PFS HR 0,97 (CI 0,86–1,09) [PFS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+ HER2- metasztatikus emlőrák], OS HR 0,88 (CI 0,68–1,13) [OS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+ HER2- metasztatikus emlőrák] a pmid:42449621-ben). A jobb oldali bizonyítékok kiemelik az új generációs szereket is, mint a kamizesztrant (SERENA-6 vizsgálat SERENA-6, SERENA-6, NCT04964934, amely a fájdalom romlásáig eltelt idő késleltetését mutatja: HR 0,57 (CI 0,37–0,86) [a fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli]), a giredesztrant (NCT04576455 ESR1m PFS HR 0,60 (CI 0,35–1,03) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (30 mg orálisan naponta egyszer); medián követés: 7,9 hónap; poszt-/pre-/perimenopauzális nők vagy férfiak, legalább 18 évesek, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonalbeli szisztémás terápia után progrediáltak]), és az új orális lebontó AC699 (NCT05654532 7,4 hónapos medián PFS-sel [PFS; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák ESR1-mutációkkal; erősen előkezelt]). Ezenkívül a CDK4/6-gátlás fulvesztranttal történő folytatása továbbra is előnyös marad az ESR1-státusztól függetlenül (postMONARCH HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; a betegség CDK4/6i melletti progresszióját követően], REIGNITE HR 0,66 (CI 0,49–0,89) [PFS ESR1-mutációval rendelkező betegekben; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél a tumor progressziója következett be CDK4/6i kezelés mellett első vonalbeli környezetben; második vonalbeli], CRD42024518926). A bal oldali bizonyítékok dokumentálják, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal alterációi irányítják a korábbi endokrin kezelési rendek utáni terápiát, különösen a pan-AKT-gátló kapivaszertib és fulvesztrant kombinációja révén (CAPItello-291 CAPItello-291, amely a biomarker-alterációval rendelkező kohorszban 0,5-ös PFS HR-t mutatott (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek a daganata egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin-kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia], szemben a biomarker-negatív esetekben tapasztalt 0,78-cal (CI 0,60–1,01) [vizsgáló által értékelt PFS; felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek a daganata egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin-kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]), valamint a PI3K-alfa-gátló alpelizib révén (pmid:38001722, PRAEGNANT regiszter NCT02338167 5,0 hónapos medián PFS-sel (CI 3,1–9,4) [PFS; alpelizib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak] hónap, és pmid:41079023). A jobb oldali bizonyítékok megerősítik az AKT és PI3K útvonalak célzásának szerepét, megjegyezve, hogy a kapivaszertib fulvesztranttal együtt javasolt a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált betegségben, és olyan új kombinációkat írnak le, mint a kamizesztrant plusz kapivaszertib (SERENA-1 SERENA-1, medián PFS 8,3 hónap [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; nők ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákkal; előkezelt] hónap) és alpelizib-kombinációk (pmid:38800404). Mindkét oldalról származó bizonyítékok megerősítik, hogy az előrehaladott vagy metasztatikus hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrák standard első vonalbeli kezelési stratégiája az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva, ahogyan azt a bal oldali bizonyíték pmid:38617842 és PADMA leírja, és amelyet a jobb oldali bizonyíték áttekintése, a pmid:37835528, a pmid:37035239 és a pmid:41186491 is alátámaszt. Mindkét adatkészlet egybehangzóan megállapítja, hogy a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN jelátviteli útvonal alterációi hajtják a korábbi endokrin terápiával és CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztenciát (bal oldali bizonyíték pmid:38930141, pmid:39322687, narratív összefoglaló; jobb oldali bizonyíték pmid:34830800, , , narratív összefoglaló). Ebben a környezetben az AKT-gátló kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva szignifikáns hatásosságot mutat a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált populációban, amit a CAPItello-291 vizsgálat eredményei bizonyítanak a csomagok között (bal oldali bizonyíték: CAPItello-291, amely 0,5-ös progressziómentes túlélési kockázati arányt (HR) jelentett (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkal (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozit-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]; jobb oldali bizonyíték: CAPItello-291, amely 0,52-es kockázati arányt mutatott (CI 0,28–0,90) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant a placebó plusz fulvesztranttal szemben; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] a PTEN-deficiens daganatokban, valamint CAPItello-291). Ezenkívül a PI3K-célzott terápia alpeliszibbel plusz fulvesztranttal továbbra is bevált kezelési rendnek számít a PIK3CA-mutáns betegségben (pmid:38001722, NCT02338167, pmid:41079023, pmid:40540707, pmid:37574571). A két csomag kiegészítő bizonyítékot szolgáltat a folyadékbiopszia (ctDNS) révén végzett molekuláris monitorozásról és a rákövetkező CDK4/6-gátló stratégiákról. A bal oldali bizonyíték bemutatja, hogy a dinamikus ctDNS-monitorozás előrejelzi a klinikai hasznot és a korai kezelési sikertelenséget a CDK4/6i-terápia során (pmid:40683861, amely 0,07-es TTF HR-t mutat [TTF; ctDNS-kiürülés; metasztatikus HR+/HER2- emlőrákos betegek; metasztatikus]), míg a jobb oldali bizonyíték hangsúlyozza, hogy a ctDNS-felügyelet felülmúlja a standard szérummarkereket, például a CA15-3-at a korai progresszió előrejelzésében a PIK3CA variánsok esetén (pmid:38320429 AUC 0,848 (CI 0,791–0,895) [klinikai progresszió előrejelzése 12 héten belül; ctDNS; 12 héten belül; előrehaladott, metasztatikus emlőrákban szenvedő alanyok (ERBB2/hormonreceptor-státusztól függetlenül) H1047R vagy E545K PIK3CA variánsokkal] vs. 0,670 (CI 0,601–0,735) [klinikai progresszió előrejelzése 12 héten belül; CA15-3; 12 héten belül; előrehaladott, metasztatikus emlőrákban szenvedő alanyok (ERBB2/hormonreceptor-státusztól függetlenül) H1047R vagy E545K PIK3CA variánsokkal]). Továbbá a bal oldali bizonyíték randomizált fázis III adatokat szolgáltat, amelyek azt jelzik, hogy a CDK4/6-gátlás folytatása abemaciklibbel plusz fulvesztranttal javítja a PFS-t a CDK4/6i utáni progressziót követően, függetlenül az ESR1 vagy PIK3CA mutációs státusztól (postMONARCH, postMONARCH HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); betegek, akiknél a betegség progressziót mutatott korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló kezelés mellett, mint előrehaladott betegség kezdeti terápiája, vagy kiújulás adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után; a CDK4/6-gátlás melletti progressziót követően]), kiegészítve a jobb oldali összefoglalókat, amelyek a CDK4/6i utáni kezelési szekvenciát és kombinációkat tárgyalják (pmid:37833875, pmid:38211404, pmid:37574571). A bal oldali bizonyíték hangsúlyozza, hogy a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia szolgál első vonalbeli standardként a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák esetében (ahol a palbociklib plusz ET kiemelkedő, 17,2 hónapos TTF-et mutatott [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); palbociklib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia] hónap vs. 6,1 hónap [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia] hónap a kemoterápiánál, HR 0,46 (CI 0,31–0,69) [kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF); hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia] a PADMA vizsgálatban), miközben kitér a kialakuló rezisztenciamechanizmusokra is (pmid:38617842, pmid:37684290). A jobb oldali bizonyíték hasonlóképpen dokumentálja a bevett első vonalbeli endokrin bázisterápiákat és a CDK4/6-gátló kezelést, de megjegyzi, hogy az 1L előtti rutinszerű genomi szűrés jelenleg nem rendelkezik elegendő bizonyítékkal az első vonalbeli választás irányításához (pmid:36980613), miközben az ESR1 mutációk ritkák maradnak a kiinduláskor (6,7% [ESR1-teszt pozitivitás; kiinduláskor; felnőtt betegek igazolt hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC diagnózissal; 1L]), és az aromatázgátló-nyomás alatt alakulnak ki az 1L terápia során (elérve a 40%-ot [ESR1-teszt pozitivitás; 18-24 hónappal az 1L-ben; felnőtt betegek igazolt hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC diagnózissal; 1L] 18-24 hónapnál). Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékcsomag az ESR1-mutációkat az aromatázgátló-expozíció során kialakuló szerzett rezisztenciamechanizmusként azonosítja, és megerősíti, hogy a szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), mint például az elacesztrant, klinikai hatásosságot mutatnak korábbi endokrin terápia és CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően. A bal oldali bizonyítékban az elacesztrant hatásosként szerepel az ESR1-mutáns daganatokban hálózati metaanalízisek alapján (PFS HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elacesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően] a pmid:41079023-ban), amelyet hatósági engedélyek és irányelvi ajánlások is alátámasztanak (pmid:38001722, PADA-1). A jobb oldali bizonyítékban a fázis III EMERALD vizsgálat megerősítette az elacesztrant PFS-előnyét a standard kezeléssel (SOC) szemben (medián PFS 8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elacesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] hónap; HR 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elacesztrant vs. SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]) olyan ESR1-mutált betegeknél, akiknél az ET+CDK4/6i korábbi időtartama ≥12 hónap volt; ezt valós életbeli adatok is alátámasztják, amelyek 6,4 hónapos elacesztrant TTNT-t mutatnak [TTNT; elacesztrant összességében; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elacesztrant megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus] hónap (amely 8,8 hónapra nyúlik [TTNT; ≤1 korábbi áttétes kezelési vonal; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elacesztrant megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus] hónap ≤1 korábbi vonal esetén), valamint új ER-célzott megközelítések, például PROTAC-ok és kovalens antagonisták. Mindkét oldal következetes vizsgálati bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációk vezérlik az endokrin rezisztenciát, és érzékenységet biztosítanak az útvonalgátlókra, mint amilyen a kapivaszertib és az alpeliszib. A CAPItello-291-ben a bal oldali bizonyíték arról számol be, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant összességében javította a PFS-t (HR 0,6 (CI 0,51–0,71) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]), kifejezett előnnyel a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált kohorszban (HR 0,5 (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]), míg a biomarker-negatív kohorsz bizonytalan előnyt mutatott (HR 0,78 (CI 0,60–1,01) [vizsgáló által értékelt PFS; felnőtt betegek hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC), akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és akiknek daganata egy vagy több foszfatidilinozitil-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia]). A jobb oldali bizonyíték ezt megerősíti a globális vizsgálati publikációból (AKT-alterált PFS 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); placebó plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] hónap; HR 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]), a közérthető összefoglalóból (7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA, AKT1 és/vagy PTEN-alterált); kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő résztvevők, akiknek a daganata a hormonterápia (CDK4/6-gátlóval/anélkül) ellenére növekedett vagy terjedt; korábban aromatázgátlónak nevezett terápiás típusú kezelésben részesültek] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA, AKT1 és/vagy PTEN-alterált); placebó plusz fulvesztrant; HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő résztvevők, akiknek a daganata a hormonterápia (CDK4/6-gátlóval/anélkül) ellenére növekedett vagy terjedt; korábban aromatázgátlónak nevezett terápiás típusú kezelésben részesültek] hónap), valamint regionális kohorszokból (Kína PFS HR 1,9 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); placebó-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló-kezelés alatt/után; előrehaladott]; Japán PFS HR 0,65 (CI 0,29–1,39) [PFS; kapivaszertib-fulvesztrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); Japán alcsoport; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relabált vagy progrediált]), megjegyezve a toxicitásokat is, beleértve a hasmenést (72,4% [bármilyen fokozatú hasmenés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően progrediált; progresszió aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően]), a bőrkiütést (38,0% [bármilyen fokozatú bőrkiütés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően progrediált; progresszió aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően]) és a hiperglikémiát (2,3% [≥3. fokozatú hiperglikémia; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően progrediált; progresszió aromatázgátló-alapú terápia során vagy azt követően]). A jobb oldali bizonyíték a PTEN-mutáns betegségben való hatásosságot is demonstrálja (24 hetes CBR 42% [24 hetes klinikai haszon arány; fulvestrant előkezelt; 24 hét; PTEN-mutáns ER+ MBC-s betegek; fulvesztrant-naiv] fulvesztranttal előkezelt betegeknél). Mindkét csomag vizsgálja a CDK4/6-gátló utáni stratégiákat a mutációs alcsoportokban, de mindegyik eltérő szekvenciális és kombinációs ismeretekkel járul hozzá. A bal oldali bizonyíték a postMONARCH vizsgálatból rámutat, hogy az abemaciklib plusz fulvesztrant javította a PFS-t (HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); olyan betegek, akiknél a betegség korábbi, előrehaladott betegség miatti kezdeti terápiaként alkalmazott CDK4/6i plusz aromatázgátló mellett progrediált, vagy recidíva lépett fel adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után; CDK4/6-gátlás melletti progresszió után] / 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után]; medián 6,0 hónap (CI 5,6–8,6) [medián PFS; abemaciklib + fulvesztrant; olyan betegek, akiknél a betegség korábbi, előrehaladott betegség miatti kezdeti terápiaként alkalmazott CDK4/6i plusz aromatázgátló mellett progrediált, vagy recidíva lépett fel adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után; CDK4/6-gátlás melletti progresszió után] vs. 5,3 hónap (CI 3,7–5,6) [medián PFS; placebó + fulvesztrant; olyan betegek, akiknél a betegség korábbi, előrehaladott betegség miatti kezdeti terápiaként alkalmazott CDK4/6i plusz aromatázgátló mellett progrediált, vagy recidíva lépett fel adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után; CDK4/6-gátlás melletti progresszió után] hónap) következetesen az alcsoportokban, függetlenül az ESR1 vagy PIK3CA mutációs státusztól, és a metaanalízisek szerint a CDK4/6i folytatása vagy váltása előnyös mind a PIK3CA-mutáns (HR 0,71 (CI 0,52–0,98) [PFS szomatikus PIK3CA-mutációval rendelkező betegeknél; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél tumorprogresszió lépett fel első vonalbeli CDK4/6i kezelés mellett; másodvonalbeli]), mind az ESR1-mutáns (HR 0,66 (CI 0,49–0,89) [PFS ESR1-mutációval rendelkező betegeknél; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél tumorprogresszió lépett fel első vonalbeli CDK4/6i kezelés mellett; másodvonalbeli]) betegségben. A jobb oldali bizonyíték ezt kiegészíti az elacesztrant valós életbeli kimeneteleinek részletezésével kettős ESR1 és PI3K/AKT/PTEN alterációk együttes előfordulása esetén (TTNT 5,2 hónap [TTNT; kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációk (PIK3CA, AKT1 és PTEN); ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elacesztrant megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus] hónap), bemutatva, hogy a gedatolizib hármas terápia (gedatolizib, palbociklib és fulvesztrant) 9,3 hónapos medián PFS-t ér el [progressziómentes túlélés; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] hónap (HR 0,24 (CI 0,17–0,35) [progresszió vagy halálozás; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. fulvesztrant 2,0 hónap [progressziómentes túlélés; fulvesztrant csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] hónap) PIK3CA vad típusú ABC-ben, és dokumentálja, hogy a palbociklibbel végzett rechallenge önmagában nem tudta szignifikánsan megnyújtani a PFS-t a PALMIRA vizsgálatban (medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC betegségprogresszióval első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonalbeli] vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); ET önmagában; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC betegségprogresszióval első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonalbeli] hónap; HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC betegségprogresszióval első vonalbeli palbociklib plusz ET után; másodvonalbeli]). Mindkét fél megerősíti, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva standard első vonalbeli kezelési rendként szolgál a HR+/HER2- előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban, jelentős késleltetést eredményezve a betegség progressziójában a monoterápiához vagy a kemoterápiához képest (hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus vagy előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, palbociclib + ET, CDK4/6i, hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákos betegek, abemaciclib plusz NSAI). A bal oldali bizonyíték kiemeli, hogy a palbociclib plusz endokrin terápia 17,2 hónapos medián TTF-et ért el [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); palbociclib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia] és 18,7 hónapos medián PFS-t [progressziómentes túlélés (PFS); palbociclib + ET; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia], szemben a kemoterápia 6,1 hónapos [kezelési kudarcig eltelt idő (TTF); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia], illetve 7,8 hónapos [progressziómentes túlélés (PFS); CT; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HR-pozitív/HER2-negatív) metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek kemoterápiás javallattal; első vonalbeli terápia] eredményeivel. Hasonlóképpen, a jobb oldali bizonyíték a MONARCH 3 vizsgálatban bemutatja, hogy az abemaciclib plusz NSAI megnyújtott, 66,8 hónapos medián OS-t biztosított [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előzetes szisztémás terápiában nem részesültek előrehaladott környezetben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén], szemben a placebo plusz NSAI 53,7 hónapos értékével [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előzetes szisztémás terápiában nem részesültek előrehaladott környezetben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] (HR 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás nők HR+, HER2- ABC-vel, akik előzetes szisztémás terápiában nem részesültek előrehaladott környezetben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]), és megerősíti, hogy a CDK4/6-gátló kombinációk megközelítőleg a felére csökkentik a betegség progressziójának kockázatát a hormonális monoterápiához képest. A dokumentumok egymást kiegészítő bizonyítékokat szolgáltatnak az endokrin érzékenységi státuszról és a genomiális társalterációkról az első vonalbeli környezetben. A bal oldali bizonyíték kimutatja, hogy a kiindulási genomiális alterációk, mint például a patogén NF1 mutációk, szignifikánsan lerövidítik a CDK4/6-gátlók hatásosságát, 6,2 hónapos medián PFS-t [progressziómentes túlélés; kiindulási pNF1m első vonalbeli CDK4/6i kezelés mellett; HR+/HER2- MBC; első vonalbeli] és 4,2 hónapos következő kezelésig eltelt időt mutatva [következő kezelésig eltelt idő; 28 pNF1m; HR+/HER2- MBC; első vonalbeli], szemben a nem alterált esetekben mért 12,4 hónappal [következő kezelésig eltelt idő; 1133 NF1 nem alterált daganat; HR+/HER2- MBC; első vonalbeli] (HR 3,14 (CI 2,01–4,93) [következő kezelésig eltelt idő; 28 pNF1m vs 1133 NF1 nem alterált daganat; HR+/HER2- MBC; első vonalbeli]) (HR+/HER2- MBC). A jobb oldali bizonyíték a klinikai endokrin válaszkészséget jellemzi a GIM14/BIOMETA vizsgálatban (első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek), bemutatva a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD) 33,24 hónapos mediánját [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin érzékeny alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] endokrin érzékeny betegségben, amely 19,92 hónapra csökkent [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); szekunder endokrin rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] szekunder endokrin rezisztencia esetén, és 17,40 hónapra [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); primer endokrin rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] primer endokrin rezisztenciában. Továbbá az elsőből második vonalba lépés lemorzsolódási aránya (attrition) elérte a 8,5%-ot [elsőből második vonalba történő lemorzsolódási arány; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív; az első vonalbeli terápia végétől számított 6 hónapon belül; metasztatikus emlőrák; első vonalbeli] HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban (metasztatikus emlőrák). Mindkét bizonyítékcsomag megállapítja, hogy az ESR1 mutációk az előzetes endokrin terápiával szembeni szerzett rezisztencia mechanizmusaként jelennek meg, és hogy az orális SERD-ek, kifejezetten az elacesztrant, célzott hatásosságot mutatnak ebben a molekuláris kohorszban (, HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek előzetes endokrin terápiát követő progresszió után, ESR1-mutáns betegség, előrehaladott ER+/HER2-, ESR1-mutált emlőrák, ER- és/vagy progeszteronreceptor (PR)-pozitív és HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknek a daganata ESR1 missense mutációt hordoz (ESR1-mut), erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők, MBC-s betegek). A jobb oldali bizonyíték kimutatja a fázis 3 EMERALD vizsgálatban, hogy az elacesztrant javította a medián PFS-t a standard endokrin monoterápiához képest, és az előnyt elsősorban az ESR1-mutáns populáció vezérelte (ER- és/vagy progeszteronreceptor (PR)-pozitív és HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknek a daganata ESR1 missense mutációt hordoz (ESR1-mut)), a fázis 1 adatok pedig megerősítették a 33,3%-os ORR-t [objektív válaszarány; elacesztrant RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három előzetes daganatellenes terápia] és az 56,5%-os 24 hetes CBR-t [klinikai haszon arány; elacesztrant RP2D (ESR1 mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három előzetes daganatellenes terápia] az ESR1-mutáns betegeknél (erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők). A bal oldali bizonyíték megerősíti, hogy az elacesztrant szignifikánsan javítja a PFS-t az ET monoterápiához képest (HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [PFS; elacesztrant; hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akik CDK4/6i terápia után progrediáltak; CDK4/6-gátló progressziót követően] és HR 0,70 (CI 0,55–0,89) [progressziómentes túlélés; elacesztrant; HR+/HER2- mBC betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápián progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően]), és különösen aktív ESR1-mutáns betegségben. A bal oldali bizonyíték a dinamikus ctDNS-követést hangsúlyozza az ESR1-mutációk korai felismerésére még a radiológiai progresszió előtt (HR+ HER2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrák, ESR1-mutáns betegség), és részletezi a biológiai együttes előfordulási mintázatokat: az esetek 19,2%-ában mutat ki ESR1-mutációt [ESR1MUT prevalencia; teljes kohorsz (131 tumor / 679 minta); ER+/HER2- mBC; metasztatikus], kifejezett dúsulással a májmetasztázisokban (22,5% [ESR1MUT dúsulás; májmetasztázis; ER+/HER2- mBC; metasztatikus]) és kölcsönös kizárólagossággal a TP53-mal (ESR1MUT). A jobb oldali bizonyíték ezt kiegészítve részletezi az elaszesztrant preklinikai gátló hatását a CDK4/6i-rezisztens modellekben (mindhárom jóváhagyott CDK4/6i-vel [palbociklib, abemaciklib, ribociklib] szemben rezisztens sejtek ESR1 vad típusú és mutáns háttérben egyaránt), a gyors farmakodinámiás szuppressziót, amely a tumor FES-felvételének 89,1%-os [a tumor FES-felvételének medián csökkenése a kiindulási értékről a 14. napra; elaszesztrant; 14. nap; ER+, HER2- ABC-ben szenvedő posztmenopauzás nők; tumorprogresszió ABC miatt kapott 1–3 vonalbeli endokrin kezelés ≥ 6 hónapja után; és mérhető vagy értékelhető betegség; 1–3 vonalbeli endokrin kezelés ABC miatt] csökkenését mutatta a 14. napra (), valamint a kamizesztrantot (kamizesztrant monoterápia) és a bazedoxifén plusz palbociklibet (bazedoxifén plusz palbociklib) vizsgáló vizsgálatokat. A CDK4/6-gátló folytatásának vagy újbóli alkalmazásának (rechallenge) hatásossága ESR1-mutációk jelenlétében vagy CDK4/6i utáni progressziót követően figyelemre méltó eltérést mutat a két adatcsomagban szereplő vizsgálatok között. A bal oldali bizonyíték tartós PFS-előnyt mutat a CDK4/6i folytatásával, beleértve az abemaciklib plusz fulvesztrantot a postMONARCH vizsgálatban (HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után] / 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); olyan betegek, akiknél a betegség előrehaladott stádiumban alkalmazott korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló kezelés mellett progrediált, vagy kiújulás következett be adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után; CDK4/6-gátlás melletti progressziót követően], medián PFS 6,0 hónap (CI 5,6–8,6) [medián PFS; abemaciklib + fulvesztrant; HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után] vs. 5,3 hónap (CI 3,7–5,6) [medián PFS; placebo + fulvesztrant; HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogresszió után]), függetlenül az ESR1-mutációs státusztól, valamint egy metaanalízist, amely másik CDK4/6i-re váltva mutatott előnyt ESR1-mutáns tumorokban (HR 0,66 (CI 0,49–0,89) [PFS ESR1-mutációval rendelkező betegeknél; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél a tumor progressziója következett be első vonalbeli CDK4/6i-kezelés mellett; második vonalbeli]). Ezzel szemben a jobb oldali bizonyíték arra utal, hogy a palbociklib folytatása a PALMIRA vizsgálatban nem járt statisztikailag szignifikáns PFS-előnnyel (medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonalbeli] vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; önmagában adott ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonalbeli], HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonalbeli], p=0,149) (palbociklib plusz ET), a BioPER vizsgálatban pedig az ESR1-mutáns rezisztencia-szignatúra gyengébb PFS-sel társult (HR 22,0 (CI 1,71–282,9) [medián progressziómentes túlélés; alacsony Rb-pontszám, magas ciklin E1-pontszám, ESR1-mutációs szignatúra; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; a korábbi palbociklib-alapú kezelési rend melletti progresszión túl]) a palbociklib folytatása során. Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal onkogén aktivációja az endokrin és a CDK4/6-gátló terápiával szembeni rezisztencia elsődleges mozgatórugója, és hogy a célzott útvonalgátlók hozzáadása legyőzi ezt a rezisztenciát (második vonalbeli előrehaladott emlőrák, metasztatikus HR+/HER2- BC, MBC-s betegek, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitoll-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz, PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák, HR+/HER2- mBC-s betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akik korábbi ET mellett progrediáltak, metasztatikus kiújulás, metasztatikus emlőrák, hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák). A CAPItello-291 vizsgálatban a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikánsan megnyújtotta a PFS-t a PIK3CA/AKT1/PTEN alterációt hordozó betegeknél, 0,5-ös HR-rel (CI 0,37–0,68) [progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitoll-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia], szemben a biomarker-negatív betegeknél tapasztalt 0,78-cal (CI 0,60–1,01) [vizsgáló által értékelt PFS; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitoll-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz; legalább egy korábbi endokrin terápia] (hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább egy korábbi endokrin terápiában részesültek, és daganatuk egy vagy több foszfatidilinozitoll-3-kináz (PIK3CA)/AKT szerin/treonin kináz 1 (AKT1)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alterációt hordoz). A bal oldali hálózati metaanalízisek tovább erősítik a PFS javulását a kapivaszertibbel (HR 0,59 (CI 0,48–0,72) [PFS; kapivaszertib plusz ET; hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akik CDK4/6i terápia után progrediáltak; CDK4/6-gátló utáni progresszió után], HR 0,62 (CI 0,51–0,75) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; HR+/HER2- mBC-s betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált; CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően]) és az alpeliszibbel PI3K/AKT/PTEN-alterált tumorokban (HR+/HER2- mBC-s betegek, akiknek a daganata CDK4/6i-alapú terápia mellett progrediált). Ez összhangban van a jobb oldali bizonyítékkal, amely kimutatja, hogy a kiindulási aktiváló PIK3CA-mutációk súlyosan rontják a standard kezelési rendek, például a bazedoxifén plusz palbociklib hatékonyságát (HR 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; aktiváló PIK3CA-mutáció a kiinduláskor; HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akik korábbi ET mellett progrediáltak; korábbi ET mellett progrediáltak]) (bazedoxifén plusz palbociklib), miközben az új generációs PI3K-útvonal-gátlók, mint például az inavoliszib, kifejezett klinikai aktivitást érnek el (ORR 26% [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák], CBR 45% [klinikai haszon aránya; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák]) (hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák). A bal oldali bizonyítékok specifikus valós életbeli és klinikai vizsgálati kimeneti mutatókat szolgáltatnak az útvonal-gátlásra vonatkozóan, mint például a prospektív regiszteri adatok az alpeliszib plusz fulvesztrant kezelésre (medián PFS 5,0 hónap (CI 3,1–9,4) [PFS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak] hónap, medián OS 20,1 hónap (CI 14,6–30,8) [OS; alpeliszib és fulvesztrant; PIK3CA-mutáns hormonreceptor-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák; későbbi terápiás vonalak] hónap) (alpeliszib és fulvesztrant), a pan-AKT-gátló afureszertib plusz fulvesztrant korai aktivitása (ORR 25,8% (CI 13,5–41,8) [vizsgálók által értékelt objektív válaszarány; afureszertib plusz fulvesztrant; előkezelt HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák; előkezelt]) (afureszertib plusz fulvesztrant), valamint biológiai bizonyíték arra, hogy a downstream útvonal hiperaktivációja (p70S6 kináz foszforiláció) rövidebb PFS-t eredményez CDK4/6i plusz ET mellett (HR 4,18 (CI 1,19–14,63) [PFS; p70S6 kináz (T389) magas foszforilációs szintje CDK4/6-gátlók és ET kombinációjával kezelve; MBC betegek]) (CDK4/6-gátlók ET-vel kombinálva). A jobb oldali bizonyítékok kiegészítik ezeket az adatokat azáltal, hogy felvázolják a mutáns p110α korai klonális természetét és terápiás célzását inavoliszib monoterápia és kombinációk révén az NCT03006172 vizsgálatban (hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus PIK3CA-mutáns szolid daganatos betegek, beleértve az emlőrákot is), ahol a ctDNS-ben jelen lévő FGFR2 hotspot mutációk párhuzamosan fordultak elő és korreláltak a válasszal. Mindkét adatcsomagból származó bizonyítékok következetesen alátámasztják, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval (például palbociklibbel) kombinálva képezi az első vonalbeli standard ellátást az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák esetében (pl. előrehaladott és metasztatikus hormonerceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) emlőrák, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrák a bal oldalon, valamint hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek, hormonreceptor (HR)-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrák a jobb oldalon). Továbbá mindkét oldal kiemeli, hogy a korai endokrin érzékenység vagy rezisztencia miként határozza meg az első vonalbeli klinikai kimeneteleket: a jobb oldali adatcsomag bemutatja, hogy az elsődleges vagy másodlagos endokrin rezisztencia szignifikánsan lerövidíti az első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt időt vagy a progressziómentes túlélést (például 33,24 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] vs. 19,92 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); másodlagos endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] és 17,40 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődleges endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli]; vagy 34,8 (CI 24,0–52,4) [PFS; alacsony kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC betegek; első vonalbeli] vs. 10,6 (CI 7,7–14,6) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC betegek; első vonalbeli]), ami kiegészíti a bal oldali adatcsomag azon megfigyeléseit, melyek szerint a de novo vagy szerzett endokrin rezisztencia korlátozza a standard kezelés tartósságát (). Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy az ESR1 mutációk elsősorban az endokrin terápiáknak – különösen az aromatázgátlóknak és a CDK4/6-gátlóknak – való kitettséget követően jelennek meg, és a szerzett rezisztencia fő mozgatórugójaként hatnak (bal oldal: , 54,0% [kiindulási mutációs gyakoriság; kiinduláskor; ET és CDK4/6i mellett progressziót mutató betegek; a CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl]; jobb oldal: 63,2% [ESR1 mutáció prevalenciája; HR+/HER2- MBC ET és CDK4/6i rezisztenciával; a betegség progressziójának időpontjában; HR+/HER2- MBC betegek, akiknél rezisztencia alakult ki az ET-vel és CDK4/6-gátlókkal szemben; a betegség progressziójának időpontjában], 26,7% [ESR1 mutációs gyakoriság; 2L; 2L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC] vs 7,1% [ESR1 mutációs gyakoriság; 1L; 1L előtt; HR-pozitív/HER2-negatív ABC]). A progressziót követően mindkét adatcsomag az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókat (SERD), mint például az elacesztrantot vagy a kamizesztrantot azonosítja célzott terápiás stratégiaként az ESR1-mutáns betegség kezelésére (bal oldal: , , ; jobb oldal: 6,4 hónap [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus], , , 0,44 [progressziós kockázat; Preemptív váltás kamizesztrantra ctDNS-sel kimutatott ESR1 mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]). Emellett a jobb oldali bizonyítékok valós életbeli klinikai eredményeket szolgáltatnak az elacesztrant monoterápiával kapcsolatban (pl. TTNT: 6,4 hónap [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap a teljes csoportban és 8,8 hónap [TTNT; ≤1 korábbi vonalú metasztatikus terápia; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap a ≤1 korábbi vonallal rendelkezők körében), valamint a SERENA-6 vizsgálatból származó prospektív adatokat, amelyek 56%-os progressziós kockázatcsökkenést mutatnak (56% [progressziós kockázatcsökkenés; Preemptív váltás kamizesztrantra ctDNS-sel kimutatott ESR1 mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]) a ctDNS-kimutatást követő preemptív kamizesztrant alkalmazásával. Mindkét adatcsomag következetes hatásosságot mutat a szelektív PI3Kα-gátló inavoliszibet palbociklibbel és fulvesztranttal kombináló célzott hármas terápia (triplet) esetében olyan PIK3CA-mutáns HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban, amely az adjuváns endokrin terápia alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül progrediált. A bal oldali beszámolók az INAVO120 vizsgálatból szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt mutatnak: 15,0 hónap [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] hónap vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés; placebo + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] hónap, 0,43-as HR-rel (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] és 58%-os objektív válaszaránnyal (CI 50–66) [objektív válaszarány; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] (továbbá , 15,0 hónap [progressziómentes túlélés; kezelési kar; PIK3CA-mutáns HR+HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus]). A jobb oldali beszámolók következetesen megerősítik ezt az előnyt az INAVO120/GS03-13 vizsgálatból 0,43-as HR-rel (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztrant (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrin-rezisztens aBC-s betegek; 1L] (vagy 0,42 [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség progressziója az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli]) és 17,2 hónapos medián PFS-sel [progressziómentes túlélés (PFS); inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség progressziója az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség progressziója az adjuváns endokrin terápia (AET) alatt vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] hónap, 57 százalékkal [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; első időközi elemzés; PIK3CA-mutáns HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli terápia]% csökkentve a betegség progressziójának vagy a halálozásnak a kockázatát. Mindkét adatcsomag alátámasztja a PI3K/AKT/PTEN útvonal biomarker-vezérelt célzását korábbi endokrin terápiákat követően. A bal oldali bizonyítékok részletezik a hatósági jóváhagyásokat és a szakértői preferenciákat: az alpeliszib és a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva engedélyezett endokrin-rezisztens PIK3CA-mutáns betegségben, emellett a kapivaszertib előnyben részesített és aktív AKT1 és PTEN alterációk esetén is (, , ), bár a valós életből származó alpeliszib plusz fulvesztrant kezelés 3,8 hónapos medián PFS-t eredményezett [progressziómentes túlélés; molekuláris célzott gyógyszer (alpeliszib + fulvesztrant, vagy TAS120); metasztatikus emlőrák; metasztatikus] hónap, és olyan toxicitást jegyez meg, mint a hiperglikémia (). A jobb oldali adatcsomag ezt kiegészíti azzal, hogy részletesen bemutatja a pivotális CAPItello-291 vizsgálatot, amely megállapította a kapivaszertib plusz fulvesztrant klinikai előnyét ET-rezisztens, HR+/HER2- betegségben PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációk jelenlétében (, ), miközben kimutatja, hogy az egyidejűleg fennálló PI3K útvonal mutációk 5,2 hónapra csökkentik az elaszesztrant melletti következő kezelésig eltelt időt (TTNT) [TTNT; kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációk (PIK3CA, AKT1 és PTEN); elaszesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap (), megerősítve az útvonalspecifikus gátlás szükségességét. Mindkét oldal következetesen megállapítja, hogy a HR+/HER2- előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák első vonalbeli standard ellátása CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápiából áll, amint azt a bal oldali feljegyzések – mint például előrehaladott és metasztatikus hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) emlőrák, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák és hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrák –, valamint a jobb oldali feljegyzések – mint például hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív emlőrák, endokrin terápia és ciklinfüggő kináz 4/6-gátlók, továbbá ciklinfüggő kináz (CDK) 4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia (ET) – mutatják. A bal oldali bizonyíték megjegyzi az ESR1-mutációk feldúsulását a CDK4/6-gátlókkal végzett endokrin nyomás alatt, és opcióként sorolja fel az orális SERD-eket, mint például az elacesztránsot (metasztatikus HR+/HER2- BC, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák, hormonreceptor-pozitív metasztatikus emlőrák). A jobb oldali bizonyíték lényegesen kibővíti és számszerűsíti ezt a stratégiát, metaanalitikus előnyökről számolva be az ER-degraderek alkalmazásakor ESR1-mutáns tumorokban az OS (HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER-degraderek (ESR1-mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]) és a PFS tekintetében (HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER-degraderek (ESR1-mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]), bemutatva specifikus vizsgálatokat az elacesztránssal (Elacestrant, HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák, ER+ MBC korábbi ET melletti progressziót követően, elacesztráns), a giredesztránssal az acelERA vizsgálatban (INV-PFS HR 0,60 (CI 0,35–1,03) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztráns (napi egyszer 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; poszt-/pre-/perimenopauzális nők vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb életkorban, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonalbeli szisztémás terápia után progrediáltak]), az amcenesztránssal az AMEERA-3 vizsgálatban (PFS HR 0,9 (CI 0,565–1,435) [PFS kiinduláskor mutált ESR1 esetén; amcenesztráns vs. TPC; ER+/HER2- aBC-ben szenvedő betegek, akik (neo)adjuváns vagy előrehaladott környezetben progrediáltak legfeljebb két korábbi vonalbeli endokrin terápia után; második/harmadik vonalbeli]), valamint kamizesztráns-kombinációkkal kapcsolatban (kamizesztráns+CDK4/6i, kamizesztráns-CDK4/6i, 49,5% [CBR24; kamizesztráns plusz CDK4/6i; 24 hét; refrakter ösztrogénreceptor-pozitív, HER2- előrehaladott emlőrák; erősen előkezelt populáció], AI-ról kamizesztránsra váltás, miközben ugyanazt a CDK4/6i-t tartják fenn). A bal oldali bizonyíték részletezi a PIK3CA, AKT1 és PTEN első vonalbeli és későbbi célzását, beleértve az inavoliszib, palbociklib és fulvesztráns kombinációját vizsgáló INAVO120 vizsgálatot, amely 15,0 hónapos medián PFS-t mutatott [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztráns; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-ben szenvedő betegek; első vonalbeli kezelés] hónap (HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztráns; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-ben szenvedő betegek; első vonalbeli kezelés]), az alpeliszibet (3,8 hónap [progressziómentes túlélés; molekuláris célzott gyógyszer (alpeliszib + fulvesztráns, vagy TAS120); metasztatikus emlőrák; metasztatikus], fulvesztráns kapivaszertibbel), valamint a kapivaszertib-kombinációkat (fulvesztráns kapivaszertibbel, kapivaszertib fulvesztránssal kombinálva, fulvesztránshoz adott kapivaszertib). A jobb oldali bizonyíték kiegészítő adatokat szolgáltat a kapivaszertib kamizesztránssal való kombinálásáról, amely 8,3 hónapos medián PFS-t eredményezett [progressziómentes túlélés; kamizesztráns 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] hónap előkezelt ER+/HER2- betegségben (ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők), amellett, hogy a PIK3CA/AKT-alterációkat alapvető bypass rezisztencia-mechanizmusokként ismeri el (hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív emlőrák, hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív emlőrák, hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák (MBC)). Mind a bal oldali csomag rekordjai (pmid:36900131, review article, pmid:42120413, pmid:41087648), mind a jobb oldali csomag rekordjai (review, pmid:37835528, pmid:35169389, pmid:37035239, ) következetesen megerősítik, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva szolgál első vonalbeli standard ellátásként az előrehaladott/metasztatikus HR+/HER2- emlőrákban. Továbbá mindkét csomag leírja az elkerülhetetlen betegségprogressziót és az első vonalbeli CDK4/6-gátló kezelési sémák után kialakuló endokrin rezisztenciát (pl. , pmid:36900131 vs. pmid:37835528, , ). Az endokrin progresszió utáni ESR1 mutációkat illetően a bal oldali csomag dokumentálja az ESR1 elváltozások megnövekedett gyakoriságát aromatáz inhibitorok plusz CDK4/6i után (acelERA BC) és az elacestrantot, valamint az orális SERD-eket részesíti előnyben a progresszió utáni választási lehetőségként (áttekintő cikk, pmid:41999452), a camizestrant preklinikai aktivitásával együtt (pmid:37725704). A jobb oldali csomag ezt kiegészíti klinikai vizsgálati adatokkal, amelyek az elacestrant PFS előnyét mutatják az ESR1-mutált kohorszokban az EMERALD vizsgálatban (EMERALD, EMERALD esetén HR 0.55 (CI 0.39–0.77) [progressziómentes túlélés; elacestrant 345 mg orálisan naponta egyszer; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy korábbi endokrin terápia után]), értékeli az orális lasofoxifent a fulvestranttal szemben az ELAINE 1 vizsgálatban (NCT03781063), és bemutatja a medián OS adatokat az imlunestrant esetében a standard ellátással szemben az EMBER-3 vizsgálatban (EMBER-3 esetén 34.5 hónap [teljes túlélés; imlunestrant; medián követési idő 28.5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt] vs 23.1 hónap [teljes túlélés; SOC; medián követési idő 28.5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt]). Mindkét csomag szintén hangsúlyozza a folyadékbiopsziát az ESR1 dinamikus követésére (, vs , , ). A PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásaival rendelkező daganatok esetében a bal oldali csomag részletezi az első vonalbeli triplet terápiát inavolisib + palbociclib + fulvestrant kombinációval PIK3CA-mutált betegség esetén az INAVO120 vizsgálatban (inavolisib palbociclibbel és fulvestranttal kombinációban, az INAVO120 vizsgálat 15.0 hónapos medián PFS-t mutatott [progressziómentes túlélés; inavolisib + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés] vs 7.3 hónap [progressziómentes túlélés; placebo + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés], HR 0.43 (CI 0.32–0.59) [progressziómentes túlélés; inavolisib + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés]), valamint az alpelisib vagy capivasertib + fulvestrant alkalmazása (, fulvestrant capivasertibbel, capivasertib fulvestranttal kombinációban, capivasertib hozzáadva a fulvestranthoz, ). A jobb oldali csomag ezeket a megállapításokat kiegészíti a CAPItello-291 vizsgálatból származó specifikus III. fázisú adatokkal a capivasertib plusz fulvestrant esetén PTEN-hiányos daganatokban (CAPItello-291 vizsgálatban a medián PFS 9.3 hónap [progressziómentes túlélés; capivasertib plusz fulvestrant; PTEN-hiányos daganatokkal rendelkező betegek IHC alapján; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] vs 3.7 hónap [progressziómentes túlélés; placebo plusz fulvestrant; PTEN-hiányos daganatokkal rendelkező betegek IHC alapján; lokálisan előrehaladott/metasztatikus], HR 0.52 (CI 0.28–0.90) [progressziómentes túlélés; capivasertib plusz fulvestrant versus placebo plusz fulvestrant; PTEN-hiányos daganatokkal rendelkező betegek IHC alapján; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]), általános CAPItello-291 eredmények a PIK3CA/AKT1/PTEN-elváltozásos kohorszokban (CAPItello-291), útvonal mutációs gyakoriságok (pmid:41955551 ahol PIK3CA 37.4% [az elváltozás gyakorisága; PIK3CA; emlőrák], PTEN 13.5% [az elváltozás gyakorisága; PTEN; emlőrák], AKT1 5.4% [az elváltozás gyakorisága; AKT1; emlőrák]), és költséghatékonysági modellezés (CAPItello-291). Mindkét oldal bizonyítékai következetesen azt mutatják, hogy az előrehaladott hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrák első vonalbeli standard ellátása az endokrin terápia CDK4/6 inhibitorral kombinálva (ahogyan azt a bal oldali pmid:36900131, áttekintő cikk, pmid:42120413, és pmid:42539411, valamint a jobb oldali CAPItello-291, 34830800, és PALMIRA részletezi). A kiindulási vagy korai primer endokrin rezisztenciával rendelkező betegeknél – különösen azoknál, akiknél korai relapszus jelentkezik adjuváns endokrin terápia alatt, és egyidejű PIK3CA mutációik vannak – első vonalbeli célzott intenzifikációt vizsgálnak, nevezetesen az inavolisib hozzáadásával a palbociclibhez és fulvestranthoz az INAVO120 vizsgálatban (amely 15.0 hónapos medián progressziómentes túlélést mutatott [progressziómentes túlélés; inavolisib + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés] vs 7.3 hónap [progressziómentes túlélés; placebo + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés] HR 0.43 (CI 0.32–0.59) [progressziómentes túlélés; inavolisib + palbociclib + fulvestrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC betegek; első vonalbeli kezelés] az INAVO120 vizsgálatban; hivatkoznak továbbá azokra a PIK3CA-mutált daganatos betegekre, akiknél progresszió következett be az adjuváns ET alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül, és nem kaptak előzetes szisztémás terápiát metasztatikus betegségre), míg az alternatív tripletek, mint a gedatolisib plusz palbociclib és letrozol, 48.4 hónapos medián PFS-t mutattak [progressziómentes túlélés (PFS); gedatolisib plusz palbociclib és letrozol; kezelés-naív betegek; első vonalbeli] kezelés-naív előrehaladott betegségben (pmid:40711480). Hasonlóképpen, a jobb oldali bizonyítékok megjegyzik, hogy a PI3K/AKT/mTOR útvonal elváltozásai magas kielégítetlen igényű biológiát képviselnek, amely biomarker szűrést és kombinációs megközelítéseket igényel a korai endokrin elégtelenség leküzdésére (VIKTORIA-1, pmid:36980613). Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékcsomag megerősíti, hogy az ESR1-mutációk elsősorban a korábbi endokrin terápia – kifejezetten az aromatázgátlók CDK4/6-gátlókkal vagy azok nélkül történő – alkalmazását követően alakulnak ki; a kiinduláskor csupán a betegek 6,7%-ában [ESR1-teszt pozitivitás; kiindulási érték; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L] – 6,1%-ában [ESR1-mutáció prevalenciája; emlőrák] fordulnak elő, ám ez az arány 40%-ra [ESR1-teszt pozitivitás; 18–24 hónappal az 1L megkezdése után; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L] nő az első vonalbeli terápia során (18–24 hónappal az 1L megkezdése után), és eléri az 54,0%-ot [kiindulási mutációs frekvencia; kiinduláskor; ET és CDK4/6i mellett progressziót mutató betegek; progresszión túl CDK4/6i plusz ET kezelésen] a CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően (PACE). Mindkét csomagban a progressziót követően megszerzett ESR1-alterációk kezelésére szolgáló elsődleges célzott stratégia az új generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek) vagy új endokrin szerek alkalmazása. A bal oldali csomagban az elacesztrant kimutatott ESR1-mutációval rendelkező betegeknél meghosszabbítja a progressziómentes túlélést (hormonreceptor (HR)-pozitív metasztatikus emlőrák, OPINION STATEMENT), míg a preklinikai adatok aktivitást mutatnak a kamizesztrant esetében (pmid:37725704). A jobb oldali csomag ezt közvetlenül alátámasztja klinikai adatokkal: a fázis III EMERALD vizsgálat kimutatta, hogy az elacesztrant szignifikánsan meghosszabbítja a PFS-t a standard ellátáshoz (SOC) képest ESR1-mutáns daganatokban korábbi ET és CDK4/6-gátlás után (8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elacesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia], HR: 0,41 (CI: 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elacesztrant vs. SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]; EMERALD), a valós életből származó elacesztrant adatok 6,4 hónapos medián következő kezelésig eltelt időt (TTNT) mutatnak [TTNT; elacesztrant összességében; <6 hónappal az elacesztrant indítása előtt kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus] (pmid:41201834), az orális SERCA H3B-6545 66,7%-os klinikai haszonarányt (CBR) eredményez [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő japán nők] mutáns ESR1 esetén (NCT04568902), és az új ET-k széles körben PFS-előnyt mutatnak ebben a betegpopulációban (pmid:41572375). Mindkét oldal bemutatja, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal alterációi (amelyek a PIK3CA esetében 28,3% és 47% között vannak jelen, az AKT1 és PTEN aberrációkkal együtt; 28,3% [PIK3CA mutációk prevalenciája; emlőrák], 47% [mutáció frekvenciája; metasztatikus emlőrák; metasztatikus], HR+/HER2- daganatok, pmid:40597213) endokrin rezisztenciát váltanak ki, és irányítják a későbbi célzott terápia megválasztását. A bal oldali csomag bizonyítékai leírják az izoforma-specifikus PI3K-gátlók hatósági engedélyeit és klinikai hasznát (alpeliszib plusz fulvesztrant; medián PFS: 3,8 hónap [progressziómentes túlélés; molekuláris célzott gyógyszer (alpeliszib + fulvesztrant, vagy TAS120); metasztatikus emlőrák; metasztatikus] a pmid:38473737-ben, és metaanalízis PFS HR: 0,74 (CI: 0,67–0,80) [progressziómentes túlélés; PI3K-gátlók fulvesztranttal kombinálva; hormonreceptor-pozitív (HR+) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; előrehaladott] a CRD42023407466-ban), valamint megjegyzik a kapivaszertib fulvesztranthoz való hozzáadásának előnyben részesítését PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációt hordozó daganatok esetén (fulvesztrant kapivaszertibbel, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, különösen PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációt tartalmazó daganatok esetén, CDK4/6 utáni környezetben). A jobb oldali csomag kiegészíti és megerősíti ezt a CAPItello-291 vizsgálatból származó fázis III randomizált bizonyítékokkal, ahol a kapivaszertib plusz fulvesztrant megnyújtotta a PFS-t az AKT-útvonal-alterált populációban (7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után], HR: 0,50 (CI: 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal-alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után]; CAPItello-291; megerősítve a japán alcsoportban is: HR: 0,65 (CI: 0,29–1,39) [PFS; kapivaszertib-fulvesztrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); japán alcsoport; aromatázgátló kezelés alatt vagy után relabált vagy progressziót mutatott] a CAPItello-291-ben, és a kínai kohorszban: HR: 0,41 (CI: 0,19–0,85) [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló kezelés alatt/után; előrehaladott] a CAPItello-291-ben). Ezenkívül mindkét oldal dokumentálja a kezelés árnyalatait: a bal oldali bizonyíték kiemeli az alpeliszib abbahagyáshoz vezető toxicitásait (súlyos hiperglikémia), míg a jobb oldali bizonyíték jellemzi a kapivaszertib biztonságossági profilját, beleértve a ≥3-as fokozatú hasmenést (9,3% [≥3-as fokozatú hasmenés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló alapú terápia során vagy után progresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló alapú terápia során vagy után]), kiütést (12,1% [≥3-as fokozatú kiütés; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló alapú terápia során vagy után progresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló alapú terápia során vagy után]), hiperglikémiát (2,3% [≥3-as fokozatú hiperglikémia; kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél aromatázgátló alapú terápia során vagy után progresszió lépett fel; progresszió aromatázgátló alapú terápia során vagy után]) és a DKA/HHS kockázatát (1200 mg/dL [kapilláris vércukorszint; kapivaszertib; a kapivaszertib-kezelés 7. napja; nem cukorbeteg betegek; metasztatikus emlőrák] kapilláris vércukorszint), olyan életképes alternatív stratégiák mellett, mint az everolimusz-kombinációk (pmid:42518131, everolimusz (10 mg) plusz exemesztán (25 mg)) vagy a gedatolizib-kezelések PIK3CA vad típusú daganatokban (). Mindkét oldal megerősíti, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva a megalapozott első vonalbeli standard ellátás HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban, amint azt mindkét forrás összefoglaló közleményei és vizsgálati szintézisei részletezik (pl. pmid:36900131, összefoglaló közlemény, pmid:42120413, pmid:42220439, pmid:41087648 vs. pmid:40149372, pmid:37382948, pmid:35330128, MONARCH 3). A MONARCH 3 vizsgálatban az abemaciclib hozzáadása a nem szteroid aromatázgátlóhoz (NSAI) 66,8 hónapos medián OS-t eredményezett [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén], szemben a placebo plusz NSAI 53,7 hónapos értékével [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] (HR: 0,804 (CI: 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciclib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban korábban nem részesültek szisztémás kezelésben; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]), miközben a bal oldal az első vonalbeli hatásosságot és a CDK4/6-gátló plusz endokrin gerinc kombinációkat prioritásként kezelő irányelveket dokumentálja. A bal oldal azt szemlélteti, hogy az endokrin rezisztencia és a korábbi terápiás expozíció drámai módon befolyásolja a korai betegséglefolyást: a de novo vs. recidiváló megjelenés időzítése módosítja a kimeneteleket az NCT02338167 vizsgálatban (PFS HR 1,75 (CI 1,31–2,34) [PFS; rMBC <5 év; HR-pozitív/HER2-negatív első vonalbeli MBC betegek; első vonalbeli] az <5 éves rMBC vs. dnMBC esetén), a korábbi CDK4/6-gátló expozíció pedig ESR1 mutációkat (acelERA BC) vagy ER-független rezisztens klónokat szelektál (amelyek aránya a kezelés előtti 5%-ról [ER-független alcsoport aránya; kezelés előtt; CDK4/6-gátlókkal és endokrin terápiákkal kezelt HR+/HER2- metasztatikus emlőrákos betegek] a progresszió utáni 21%-ra nőtt [ER-független alcsoport aránya; progresszió után; CDK4/6-gátlókkal és endokrin terápiákkal kezelt HR+/HER2- metasztatikus emlőrákos betegek] a pmid:39843429 közleményben). A jobb oldal ezt kiegészítve az endokrin szenzitivitás szerint rétegzett klinikai kimeneteleket mutatja be az NCT02284581 vizsgálatban, ahol az első vonalbeli CDK4/6-gátlók melletti medián TTD 33,24 hónap volt [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6-gátlót kapó, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] az endokrin-szenzitív alcsoportban, ami 19,92 hónapra csökkent [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); másodlagosan endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6-gátlót kapó, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] a másodlagosan endokrin-rezisztens, és 17,40 hónapra [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődlegesen endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6-gátlót kapó, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] az elsődlegesen endokrin-rezisztens kohorszokban. Továbbá a palbociklib folytatása vagy ismételt alkalmazása (rechallenge) másodvonalbeli endokrin terápiával nem tudta szignifikánsan megnyújtani a PFS-t a PALMIRA vizsgálatban (PALMIRA: medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; első vonalbeli palbociklib plusz ET után progressziót mutató, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek; másodvonalbeli] vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; önmagában adott ET; első vonalbeli palbociklib plusz ET után progressziót mutató, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek; másodvonalbeli], HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; első vonalbeli palbociklib plusz ET után progressziót mutató, hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek; másodvonalbeli]), és szerény, 2,6 hónapos medián PFS-t eredményezett (CI 1,8–6,7) [progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelés mellett; korábbi palbociklib-alapú kezelés melletti progresszión túl] a BioPER-ben (BioPER). Mindkét oldal dokumentálja, hogy az ESR1 mutációk gyakran jelennek meg endokrin nyomás alatt (pl. acelERA BC, 54,0% [kiindulási mutációs gyakoriság; kiinduláskor; ET és CDK4/6i mellett progressziót mutató betegek; CDK4/6i plusz ET melletti progresszión túl] a PACE-ban, 12% [ESR1 eltérés gyakorisága; előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegek] a PRAEGNANT-ban vs. 36% [ESR1 mutációk prevalenciája; metasztatikus emlőrák] a pmid:34621045, pmid:31795152 forrásokban), ami rezisztenciát kölcsönöz az aromatázgátlókkal szemben, és mindkét oldal egyöntetűen igazolja, hogy az új generációs orális SERD-ek – különösen az elacesztrant – célzott aktivitást fejtenek ki az ESR1-mutáns tumorok ellen. A bal oldali evidenciában egy összefoglaló közlemény és a pmid:41999452 megjegyzi, hogy az orális SERD-ek, mint például az elacesztrant, megnyújtják a PFS-t, és előnyben részesítendők CDK4/6-gátló melletti progressziót követően ESR1-mutáns tumorokban. A jobb oldali evidenciában a pmid:39118705, az EMERALD (EMERALD) és a RAD1901-005 (RAD1901-005) ezt alátámasztja, bemutatva, hogy az elacesztrant klinikai hasznát túlnyomórészt az ESR1-mutáns kohorsz hajtja, 33,3%-os ORR-rel [objektív válaszarány; elacesztrant RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt, ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákos nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] és 56,5%-os 24 hetes CBR-rel [klinikai haszonarány; elacesztrant RP2D (ESR1 mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt, ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákos nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] ESR1-mutáns, előkezelt metasztatikus betegeknél. A kamizesztrantra vonatkozó preklinikai és korai klinikai adatok mindkét oldalon (pmid:37725704 vs. SERENA-1) tovább erősítik az aktivitást a különféle ESR1-mutáns kontextusokban. Mindkét evidenciacsoport egyetért abban, hogy a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérései rezisztenciát kölcsönöznek a standard endokrin kombinációkkal szemben, ami szükségessé teszi a PI3K-AKT-mTOR útvonalat célzó biomarker-vezérelt terápiák alkalmazását. A bal oldali dokumentáció részletezi, hogy a PI3Kα-gátló inavoliszib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinálva szignifikáns PFS-hosszabbodást eredményez endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegségben az INAVO120 vizsgálatban (INAVO120: medián PFS 15,0 hónap [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés; placebo + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés], HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés], ORR 58% (CI 50–66) [objektív válaszarány; inavoliszib + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés] vs. 25% (CI 19–32) [objektív válaszarány; placebo + palbociklib + fulvesztrant; endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns, hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy MBC-s betegek; első vonalbeli kezelés]; olyan PIK3CA-mutáns tumoros betegek, akiknél a progresszió az adjuváns ET alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül következett be, és nem kaptak korábbi szisztémás kezelést metasztatikus betegségre, INAVO120), miközben a kapivaszertib plusz fulvesztrant célzott hatékonyságot biztosít a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk esetén (, pmid:41999452, , ), az alpeliszib plusz fulvesztrant pedig 3,8 hónapos medián PFS-t nyújt [progressziómentes túlélés; molekuláris célzott gyógyszer (alpeliszib + fulvesztrant, vagy TAS120); metasztatikus emlőrák; metasztatikus] valós életbeli (real-world) PIK3CA-mutáns kohorszokban (pmid:38473737). A jobb oldal következetesen rossz prognosztikai indikátorként azonosítja a PIK3CA mutációkat a standard terápia mellett (pl. NCT02448771, ahol a kiindulási aktiváló PIK3CA mutációk rövidebb PFS-t eredményeztek, HR 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; aktiváló PIK3CA mutáció kiinduláskor; korábbi ET mellett progressziót mutató HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; korábbi ET mellett progrediáltak]), kiemeli az inavoliszib daganatellenes aktivitását PIK3CA-mutáns emlőrákban (NCT03006172: ORR 26% [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák], CBR 45% [klinikai haszonarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák]), és támogatja a downstream AKT és PI3K célzási stratégiákat (pmid:34623477, pmid:36233758). A bal oldal bemutatja a szériális ctDNS- és NGS-profilalkotás hasznosságát a dinamikus klonális evolúció követésében (pl. pmid:37591784, pmid:40027284, pmid:36553049, NCT02338167, pmid:42609450), megjegyezve, hogy a ctDNS-vezérelt tesztelés a betegek 35%-ában [kezelési döntéseket befolyásoló arány; előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegek] módosította a betegvezetést, és vizsgálati időpontokat javasol (PIK3CA kiinduláskor/progressziókor, AKT1/PTEN első vonalbeli kezelés alatt vagy progressziókor, és ESR1 kifejezetten progressziókor; pmid:42609450). A jobb oldal ezt kiegészíti azzal, hogy kiemeli a ctDNS-monitorozás folyamatban lévő klinikai vizsgálati értékeléseit az első vonalbeli terápia során (NCT05814224), miközben kritikusan figyelmeztet arra, hogy a folyékony biopsziák általános alkalmazását a standard gyakorlatban korlátozza a közvetlen betegelőnyt bemutató prospektív klinikai vizsgálatok hiánya (pmid:34040179). Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékforrások egyetértenek abban, hogy a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák első vonalbeli standard ellátása az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva, ahogyan azt olyan vizsgálatok és áttekintések részletezik, mint a pmid:39229634 és a pmid:36806375 / pmid:42667265. Továbbá az elsődleges endokrin rezisztencia szignifikánsan csökkenti a progressziómentes túlélést vagy a kezelés abbahagyásáig eltelt időt az első vonalbeli CDK4/6-gátlók mellett (pl. medián TTD 17,40 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődleges endokrin rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] vs. 33,24 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin érzékeny alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] a GIM14/BIOMETA vizsgálatban; medián PFS 10,6 (CI 7,7–14,6) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET kezelésben részesülő HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli] vs. 34,8 (CI 24,0–52,4) [PFS; alacsony kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET kezelésben részesülő HR+/HER2– MBC-s betegek; első vonalbeli]), miközben a terápiás kudarc molekuláris monitorozását mindkét forráscsomag hangsúlyozza. Mindkét oldal beszámol arról, hogy az ESR1 mutációk elsősorban korábbi endokrin expozíciót követően (különösen aromatázgátlók után) jelennek meg bypass rezisztencia-mechanizmusként, és bemutatják, hogy az orális SERD-ek, kifejezetten az elacesztrant, vagy az új SERD-ek, mint a kamizesztrant, klinikai előnyt biztosítanak az ESR1-mutáns daganatokban. A bal oldali forráscsomagban az elacesztrant aktivitást mutat az ESR1-mutáns betegségben (medián TTNT 6,4 hónap [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elacesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] a GuardantINFORM-ban), és a SERENA-6 kimutatja, hogy a ctDNS-sel detektált ESR1 mutáció esetén a kamizesztrantra történő preemtív váltás csökkenti a progresszió kockázatát (HR 0,44 [progressziós kockázat; Preemtív váltás kamizesztrantra ctDNS-sel detektált ESR1 mutációk esetén; CDK4/6i és ET kezelésben részesülő HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]). A jobb oldali csomagban a pmid:42449621 metaanalízis azt mutatja, hogy az ER degraderek szignifikánsan javítják a PFS-t kifejezetten az ESR1 mutációt hordozó betegeknél (HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER degraderek (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]), valamint az elacesztrant vagy kamizesztrant kombinációk meghosszabbítják a PFS-t és késleltetik az életminőség romlását (HR 0,57 (CI 0,37–0,86) [a fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákos (ABC) betegek; első vonalbeli]). A bal oldali bizonyítékok hangsúlyozzák, hogy a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-útvonal eltérései rezisztenciát közvetítenek, és első vonalbeli vagy későbbi vonalbeli kezelési rendekben célozhatók szelektív PI3K-gátlók, például inavolizib alkalmazásával (javítva a PFS-t az INAVO120 vizsgálatban: HR 0,43 (CI 0,32–0,59) [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociklib (PALBO) + fulvesztrant (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrinrezisztens aBC-ben szenvedő betegek; 1L] és medián PFS 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli]), vagy kapivaszertibbel; miközben rosszabb kiindulási prognózist jegyeznek meg a kezeletlen PIK3CA-mutánsoknál (OS HR 2,61 (CI 1,10–6,22) [OS; PIK3CA-mutáns vs. vad típus; első vonalbeli]). A jobb oldali bizonyítékok ezt kiegészítik a kapivaszertib aktivitásának részletezésével, amikor új SERD-ekkel, például kamizesztranttal kombinálják PIK3CA/AKT1/PTEN eltéréseket hordozó, előkezelt ER-pozitív/HER2-negatív betegeknél, 51,7%-os 24 hetes klinikai előnyt [klinikai előny; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; 24 hét; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] és 8,3 hónapos medián PFS-t elérve [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt], valamint megfigyelve, hogy a több hatóanyagból álló célzott kombinációk még a többszörös eltéréssel rendelkező daganatokban is hatásosak maradnak. Mindkét bizonyítékcsomagban a CDK4/6-gátlókat endokrin terápiával ötvöző kombinációs kezelés képezi az előrehaladott vagy metasztatikus HR+/HER2- emlőrák standard első vonalbeli kezelését, amint azt a bal oldali feljegyzések (például e265 és e280), valamint a jobb oldali feljegyzések (például e377, e380, e382, e387, e392, e394 és e400) leírják. A bal oldali bizonyítékcsomag prospektív és retrospektív adatokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az endokrin rezisztencia befolyásolja az első vonalbeli CDK4/6-gátlók kimenetelét (pl. e270, e283), míg a jobb oldali csomag a GPER-t, ESR1-et vagy upstream útvonal-eltéréseket érintő endokrin rezisztenciamechanizmusokat ír le (e378, e380, e393), és kiegészíti az egyes CDK4/6-gátlók, mint például az abemaciklib és a ribociklib közötti általános túlélési összehasonlításokkal (e377), vagy a FALCON vizsgálatból származó első vonalbeli endokrin monoterápiás összehasonlításokkal (e409). Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékok azt mutatják, hogy az ESR1 mutációk rezisztenciát okozó elváltozásként jelennek meg a korábbi, CDK4/6-gátlókkal vagy azok nélkül alkalmazott endokrin terápiát követően, valamint hogy az orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek) vagy az új antiösztrogének terápiás hatásosságot mutatnak ebben a környezetben (bal: e278, e286, e290, e294, e295, e296, e315, e316, e317, e318; jobb: e379, e384, e385, e386, e388, e389, e390, e392, e398, e402, e405, e407, e415). Kifejezetten az EMERALD vizsgálat igazolta a progressziómentes túlélési előnyt elacesztranttal az ESR1-mutációt hordozó betegeknél (a bal oldalon: e290; a jobb oldalon: e384, e390), és a folyadékbiopsziás ctDNS-kimutatást következetesen kulcsfontosságú módszerként azonosítják az ESR1 mutációk kimutatására (bal: e273, e290, e295, e296, e316, e318; jobb: e399, e400, e404, e419, e420, e423). A bal oldal a valós életbeli (real-world) elacesztrant kimeneteleket hangsúlyozza a korábbi kezelési vonalak, a poliklonalitás és a ko-mutációk függvényében (GuardantINFORM, e278), valamint a radiológiai progressziót megelőző, ctDNS-en alapuló molekuláris preemtív kamizesztrantra váltást a SERENA-6 vizsgálatban (e304, e316, e318). A jobb oldal ezt kiegészítve vizsgálatspecifikus összehasonlító adatokat közöl a laszofoxifén kontra fulvesztrant kezelésről az ELAINE 1-ben (e388), az imlunesztrant teljes túlélési (OS) kimeneteleiről az EMBER-3-ban (e405), a korai fázisú SERENA-1/SERENA-2 értékelésekről (e385, e386), valamint mechanisztikus sebezhetőségekről, például a ferroptózisról (e407). Mindkét oldal dokumentálja, hogy a PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásai (PIK3CA mutációk, AKT1 mutációk, PTEN-vesztés/elváltozások) közvetítik az endokrin rezisztenciát, és terápiásan célba vehető célpontokat képviselnek. A bal oldali adatok részletezik a kapivaszertib és az alpelizib engedélyezéseit (e268), az inavolizib, palbociklib és fulvesztrant kombinációját a fázis III INAVO120 vizsgálatban (e289, e298, e299, e313), valamint a CAPItello-291 vizsgálatban igazolt előnyt (e301, e302). A jobb oldali adatok alátámasztják ezen tengely célzását kapivaszertibbel a CAPItello-291 vizsgálat PIK3CA/AKT1/PTEN-elváltozással rendelkező kohorszai körében (e428, e430, e431, e432), és beszámolnak az elváltozások előfordulási gyakoriságáról emlőrákban (e431). A bal oldali bizonyítékok a PIK3CA-mutációk prognosztikai hatását hangsúlyozzák az első vonalbeli terápiában (CHAMBER, e275), valamint a korai első vonalbeli hármas kombinációs intervenciót inavolizib + palbociklib + fulvesztranttal az INAVO120 vizsgálatban a korai relapszusban szenvedőknél (e289, e298, e299, e313), továbbá a kettős mutáns ESR1/PI3K kimeneteleket (e269, e278). A jobb oldali bizonyítékok további részletekkel szolgálnak a CAPItello-291 vizsgálatban IHC-vel meghatározott PTEN-hiányról (e428), a PIK3CA, PTEN és AKT1 részletes mutációs prevalenciájáról (e431), a gazdasági felosztott túlélési modellezésről (e429), valamint a ctDNA-variánsok monitorozási kinetikájáról (e412). Mindkét oldal egybehangzó bizonyítékokról számol be az első vonalbeli terápia standardjait és az endokrin rezisztencia negatív prognosztikai hatását illetően HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban. A bal oldalon a bizonyítékok az endokrin terápiával kombinált CDK4/6-gátlókat emelik ki mint választandó első vonalbeli terápiát (pmid:39229634), miközben megjegyzik, hogy az elsődleges endokrin rezisztencia szignifikánsan lerövidíti a progressziómentes túlélést (2,58 (CI 1,65–4,03) [PFS; magas kockázatú csoport; első vonalbeli CDK4/6i plusz ET-vel kezelt HR+/HER2– MBC betegek; első vonalbeli] [HR 2,58]) és a kezelés abbahagyásáig eltelt időt (17,40 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődleges endokrin rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] [medián 17,40 hónap] vs. 33,24 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin szenzitív alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] [medián 33,24 hónap] endokrin szenzitív betegségben). A jobb oldal egybehangzó prognosztikai eredményeket mutat a kiindulási szenzitivitás és az előzetes terápia időtartama tekintetében, igazolva, hogy a CDK4/6-gátlók hosszabb korábbi alkalmazási időtartama (≥12 hónap) függetlenül összefügg a későbbi terápia során elért jobb progressziómentes túléléssel (0,86 [progressziómentes túlélés; előrehaladott HR+ MBC-s betegek, akik CDK4/6i progressziót követően szisztémás terápiában részesültek; CDK4/6i utáni] [HR 0,86]), és hogy az első vonalbeli CDK4/6-gátlás utáni progresszión túli endokrin terápia folytatása eltérő kimenetelekkel jár a korábbi expozíció függvényében. Az endokrin progressziót követően megjelenő ESR1-mutációkat illetően mindkét oldal konzisztens eredményeket mutat a valós életből származó (real-world) kohorszok és a klinikai vizsgálati bizonyítékok tekintetében. A GuardantINFORM valós életből származó elemzés mindkét oldalon megjelenik (GuardantINFORM a bal oldalon, pmid:41201834 a jobb oldalon), azonos kimeneteleket jelentve az elakesztrant monoterápiára ESR1-mutáns metasztatikus betegségben: a teljes medián TTNT 6,4 hónap [TTNT; Teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elakesztrantot kapó aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap (azonos a 6,4 hónappal [TTNT; elakesztrant összesített; elakesztrant indítása előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus] hónap), 8,8 hónap [TTNT; ≤1 korábbi vonalú metasztatikus terápia; elakesztrantot kapó aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap (azonos a 8,8 hónappal [TTNT; ≤1 korábbi vonalú metasztatikus terápia; elakesztrant indítása előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus] hónap) a legfeljebb 1 korábbi vonalú metasztatikus terápiában részesülteknél, valamint a kezelési sikertelenség megnövekedett kockázata magas poliklonalitás esetén (HR 1,44 (CI 1,01–2,06) [TTNT; Magasabb ESR1 poliklonalitás (≥4 eltérés); elakesztrantot kapó aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] vs. 1,44 (CI 1,01–2,06) [TTNT; ESR1 poliklonalitás (≥4 eltérés); elakesztrant indítása előtt <6 hónappal kimutatott ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák; metasztatikus]). Továbbá a bal oldal olyan vizsgálati szintű adatokat közöl, ahol a ctDNA-val kimutatott ESR1-mutációk alapján kamizesztrantra történő preemtív váltás 56%-kal csökkentette a progresszió kockázatát (0,44 [progressziós kockázat; Preemtív váltás kamizesztrantra ctDNA-val kimutatott ESR1-mutációk alapján; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli] [HR 0,44]) a SERENA-6 vizsgálatban, míg a jobb oldal ezt az EMERALD adataival egészíti ki, bemutatva, hogy az elakesztrant a medián PFS-t 8,6 hónapra [progressziómentes túlélés; elakesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] hónapra hosszabbította meg a standard ellátás 1,9 hónapjával [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] hónap szemben (HR 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elakesztrant vs SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET-vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] [0,41]) azoknál a betegeknél, akik korábban ≥12 hónapig kaptak ET+CDK4/6i-t. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alternációkat hordozó betegek esetében mindkét oldal egybehangzó bizonyítékokat mutat be, amelyek alátámasztják a jelátviteli útvonalat célzó stratégiákat az endokrin rezisztencia leküzdésére. A bal oldal kiemeli az inavolizib palbociklibbel és fulvesztranttal kombinált alkalmazását első vonalbeli, endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegségben (17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] [medián PFS 17,2 hónap] vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] [7,3 hónap]; HR 0,42 [progressziómentes túlélés (PFS); inavolizib + palbociklib + fulvesztrant; PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] [0,42]), a kapivaszertib jóváhagyásaival és a CAPItello-291 vizsgálatban elért általános klinikai előnnyel párhuzamosan (pmid:39662202, CAPItello-291). A jobb oldal részletes elsődleges fázis III adatokat szolgáltat a CAPItello-291 vizsgálatból, igazolva, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikánsan meghosszabbította a PFS-t az AKT útvonalban alterált kohorszban 7,3 hónapra [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió alakult ki, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] a placebó-fulvesztrant kar 3,1 hónapjával szemben [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió alakult ki, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] (HR 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió alakult ki, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] [0,50]), valamint a regionális japán (HR 0,65 (CI 0,29–1,39) [PFS; kapivaszertib-fulvesztrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); Japán alcsoport; relapszus vagy progresszió aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] [0,65]) és kínai kohorszokban is (5,7 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló-kezelés alatt/után; előrehaladott] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); placebo-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló-kezelés alatt/után; előrehaladott]; HR 0,41 (CI 0,19–0,85) [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló-kezelés alatt/után; előrehaladott] [0,41]). Ezenfelül a jobb oldal dokumentálja, hogy a PTEN alterációk függetlenül összefüggnek a rövidebb PFS-sel (0,008 [PFS; másodvonalbeli kezelés megkezdése előtt keringő tumor-DNS (ctDNA) új generációs szekvenálásával (NGS) jellemzett HR+/HER2- MBC; másodvonalbeli] [p = 0,008]) és OS-sel (0,006 [OS; másodvonalbeli kezelés megkezdése előtt keringő tumor-DNS (ctDNA) új generációs szekvenálásával (NGS) jellemzett HR+/HER2- MBC; másodvonalbeli] [p = 0,006]), és beszámol a kapivaszertib specifikus klinikai haszon arányairól (clinical benefit rate) PTEN-mutáns betegségben (17% [24 hetes klinikai haszon arány; fulvesztrant-naiv; 24 hét; PTEN-mutáns ER+ MBC-ben szenvedő betegek; fulvesztrant-naiv], 42% [24 hetes klinikai haszon arány; fulvesztrant előkezelt; 24 hét; PTEN-mutáns ER+ MBC-ben szenvedő betegek; fulvesztrant-naiv]). A bal oldali csomag bizonyítéka (pmid:39229634) és a jobb oldali csomag bizonyítékai (pmid:37382948 és pmid:35330128) egybehangzóan mutatják, hogy az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva képezi az alapvető ellátási standardot az első vonalbeli HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban. Továbbá, a mindkét csomagban értékelt GIM14/BIOMETA vizsgálat (bal: NCT02284581, jobb: NCT02284581) következetesen azonos medián kezelés abbahagyásáig eltelt időt (time to treatment discontinuation, TTD) talált az első vonalbeli CDK4/6-gátló terápia során az endokrin érzékenységtől függően: 33,24 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] az endokrin-szenzitív betegeknél, 19,92 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); szekunder endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] a másodlagos endokrin rezisztencia esetén, és 17,40 hónap [első vonalbeli kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); primer endokrin-rezisztens alcsoport; 24,80 hónapos medián utánkövetés; első vonalbeli CDK 4/6i kezelésben részesülő hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; első vonalbeli és másodvonalbeli] az elsődleges endokrin rezisztencia esetén (megegyezve a következőkkel: 33,24 hónap [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek], 19,92 hónap [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); szekunder endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek], és 17,40 hónap [kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); primer endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek]). Az endokrin terápia után ESR1 mutációt kifejlesztő betegek esetében a bal oldali csomag az orális SERD kamizesztrantot értékeli a SERENA-6 vizsgálatban (bemutatva, hogy a ctDNA által kimutatott ESR1 mutáció esetén történő megelőző váltás 56%-kal csökkentette a progresszió kockázatát [progressziós kockázat csökkenése; megelőző váltás kamizesztrantra ctDNA-val kimutatott ESR1 mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli], HR 0,44 [progressziós kockázat; megelőző váltás kamizesztrantra ctDNA-val kimutatott ESR1 mutációk esetén; CDK4/6i-t és ET-t kapó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; első vonalbeli]), valamint az elakesztrant monoterápiát a GuardantINFORM valós életbeli regiszterben (medián TTNT 6,4 hónap [TTNT; a teljes értékelhető ESR1-mutáns kohorsz; elakesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus], és 8,8 hónap [TTNT; ≤1 korábbi metasztatikus terápiás vonal; elakesztrantot kapó, aktiváló ESR1-mutációval rendelkező metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] a ≤1 korábbi metasztatikus vonallal rendelkezőknél). Ezt kiegészítve a jobb oldali csomag az elakesztrantról számol be a randomizált, fázis 3 EMERALD vizsgálatból (EMERALD, EMERALD), a fázis 1 RAD1901-005 vizsgálatból, amely 33,3%-os objektív válaszarányt [objektív válaszarány; elakesztrant RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] és 56,5%-os 24 hetes CBR-t [klinikai haszon arány; elakesztrant RP2D (ESR1 mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] mutatott ESR1-mutáns betegeknél (RAD1901-005), valamint a fázis 1 SERENA-1 vizsgálatból kamizesztranttal (SERENA-1). Mindkét csomag megjegyzi azt is, hogy az ESR1 mutációk megjelenhetnek a CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően is (63,2%-os [ESR1 mutáció prevalencia; HR+/HER2- MBC ET- és CDK4/6i-rezisztenciával; a betegség progressziójának időpontjában; HR+/HER2- MBC-s betegek, akiknél rezisztencia alakult ki ET-vel és CDK4/6-gátlókkal szemben; a betegség progressziójának időpontjában] prevalencia az FFPE mintákban a pmid:40369610 szerint; legfeljebb 36% [ESR1 mutációk prevalenciája; metasztatikus emlőrák] a pmid:34621045 szerint), ahol a palbociklibbel történő újrakezelés (rechallenge) alacsony PFS-t eredményezett (medián 2,6 hónap (CI 1,8–6,7) [progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelésen; a korábbi palbociklib-alapú kezelés alatti progresszión túl] a BioPER vizsgálatban, és a vizsgáló által értékelt HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; első vonalbeli palbociklib plusz ET után progrediáló hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-s betegek; másodvonalbeli] a PALMIRA vizsgálatban). A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációkat illetően a bal oldali csomag az INAVO120 vizsgálatból származó fázis III adatokat szolgáltat, ahol a PI3Kα-gátló inavolisib hozzáadása a palbociclibhez és a fulvesztránthoz 0,43-as relatív hazárddal (CI 0,32–0,59) javította a PFS-t [progressziómentes túlélés; INAVO + palbociclib (PALBO) + fulvesztránt (FULV); PIK3CAmut, HR+, HER2–, endokrin-rezisztens aBC-ben szenvedő betegek; 1L] (medián PFS 17,2 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); inavolisib + palbociclib + fulvesztránt; olyan PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség progressziója az adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] hónap vs. 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); palbociclib + fulvesztránt; olyan PIK3CA-asszociált HR+ HER2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek, akiknél a betegség progressziója az adjuváns endokrin terápia (AET) során vagy annak befejezését követő 1 éven belül következett be; első vonalbeli] hónap az INAVO120 vizsgálatban), valamint a PIK3CA/AKT1/PTEN alterációkat célzó capivasertibbel elért klinikai előnyt a CAPItello-291 vizsgálatban (CAPItello-291). A jobb oldali csomag ezt korai fázisú adatokkal egészíti ki az inavolisib vonatkozásában (NCT03006172), amelyek 26%-os objektív válaszarányt [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutált emlőrák] és 45%-os CBR-t [klinikai haszon arány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutált emlőrák] mutattak HR+ PIK3CA-mutált betegségben (NCT03006172), miközben kiemeli, hogy az aktiváló PIK3CA-mutációk kedvezőtlen prognózist és rezisztenciát eredményeznek olyan kezelési rendek mellett, mint a bazedoxifen plusz palbociclib (HR 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; kiindulási aktiváló PIK3CA mutáció; korábbi ET mellett progrediált HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; korábbi ET mellett progrediált] a PFS tekintetében az NCT02448771 vizsgálatban), ami összhangban van a CHAMBER vizsgálatban megfigyelt rossz PFS1-gyel (10 hónap [PFS1; PIK3CA-mutáns; első vonalbeli] hónap vs. 22 hónap [PFS1; vad típusú PIK3CA; első vonalbeli] hónap, HR 2,24 (CI 1,18–4,26) [PFS1; PIK3CA-mutáns vs. vad típusú; első vonalbeli] a CHAMBER vizsgálatban). Továbbá az ESR1-mutáns daganatokban egyidejűleg előforduló PI3K útvonal-alterációk rövidebb TTNT-vel társultak elacesztránt monoterápia mellett (5,2 hónap [TTNT; kettős ESR1 és PI3K útvonal mutációk (PIK3CA, AKT1 és PTEN); elacesztrántot kapó, aktiváló ESR1-mutáns metasztatikus emlőrákos betegek; előrehaladott vagy metasztatikus] hónap a GuardantINFORM vizsgálatban). Mindkét oldal egyetért abban, hogy az előrehaladott hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrák megállapított standard első vonalbeli kezelése az endokrin terápiát CDK4/6-gátlóval kombinálja, amint azt a bal oldali bizonyítékok (pmid:42667265, pmid:39708442 és pmid:36806375) említik, és ezt alátámasztják a jobb oldali közvetlen bizonyítékok: pmid:37835528, pmid:35169389, pmid:38943828, pmid:37035239 és pmid:41186491. A bal oldali bizonyítékok azt mutatják, hogy az orális ER-lebontók szelektíven az ESR1-mutált kohorszokban szignifikánsan csökkentik a progresszió és a halálozás kockázatát (az OS tekintetében 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER-lebontók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák], a PFS tekintetében pedig 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER-lebontók (ESR1 mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák] a pmid:42449621-ben), az elacesztrántra vonatkozó EMERALD vizsgálati beszámolók mellett (pmid:39246179, pmid:36993871, EMERALD, pmid:36229710). Ez összhangban van a jobb oldali EMERALD bizonyítékokkal, amelyek a vizsgáló által értékelt PFS-előnyről számolnak be az elacesztránttal kifejezetten az ESR1-mutáns csoportban (PFS HR 0,55 (CI 0,39–0,77) [progressziómentes túlélés; napi egyszer 345 mg elacesztránt orálisan; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy vonalbeli endokrin terápia után] az EMERALD-ban) és az ESR1-mutációkra vonatkozó általános jóváhagyással (EMERALD, pmid:38211404, pmid:37319380). Mindkét adatcsomag kiegészítő részleteket nyújt a monitorozásról és az új hatóanyagokról. A bal oldali bizonyíték részletezi az első vonalbeli terápia során ctDNA/folyadékbiopszia révén kimutatott, újonnan megjelenő ESR1-mutációkat (0,68 (CI 0,48–0,96) [rwPFS; az 1L során detektált ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1-teszt időpontjától; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált betegek; 1L], 0,58 (CI 0,36–0,95) [rwOS; az 1L során detektált ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1-teszt időpontjától; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált betegek; 1L] retrospektív, megfigyeléses kohorszvizsgálatban), a korai felismerést és az életminőségbeli előnyöket a SERENA-6 vizsgálatban kamizesztranttal (31,6% [látási hatással járó nemkívánatos események; kamizesztrant+CDK4/6i; ER-pozitív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; első vonalbeli], 0,57 (CI 0,37–0,86) [fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli], NCT04964934), valamint egyéb új degradereket, mint például az AC699-et (45% [CBR; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus, ESR1-mutációval rendelkező ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák; erősen előkezelt], 7,4 hónap [PFS; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus, ESR1-mutációval rendelkező ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák; erősen előkezelt]) vagy a giredesztrantot az acelERA vizsgálatban (0,60 (CI 0,35–1,03) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (napi egyszeri 30 mg orálisan); medián utánkövetés: 7,9 hónap; poszt-/pre-/perimenopauzális nők vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb korban, mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; progresszió 1-2 vonalbeli szisztémás terápia után]). A jobb oldali bizonyíték egyéb szelektív, új terápiákkal egészíti ki az ESR1-mutált, AI/CDK4/6i utáni közeget, mint például a laszofoxifén az ELAINE 1 vizsgálatban (24,2 hét [progressziómentes túlélés (PFS); orális laszofoxifén napi 5 mg; ESR1-mutált, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben szenvedő nők; progresszió aromatázgátló (AI) plusz ciklinfüggő kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) kezelés mellett], 0,699 (CI 0,434–1,125) [progressziómentes túlélés (PFS); orális laszofoxifén napi 5 mg; ESR1-mutált, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-ben szenvedő nők; progresszió aromatázgátló (AI) plusz ciklinfüggő kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) kezelés mellett]), az imlunesztrant az EMBER-3 vizsgálatban (34,5 hónap [teljes túlélés; imlunesztrant; medián utánkövetés 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt], 0,60 (CI 0,43–0,86) [teljes túlélés; imlunesztrant vs SOC; medián utánkövetés 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt]), valamint a ctDNA monitorozásának hasznossága (pmid:37675216, pmid:41186491, 29,1% [ESR1-mutáció gyakorisága; metasztatikus ER+/HER2− emlőrákban szenvedő betegek, akik korábban endokrin terápiában és CDK4/6-gátlókban részesültek; korábban endokrin terápiában és CDK4/6-gátlókban részesültek]). A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációkat illetően a bal oldali bizonyíték megemlíti a kapivaszertib hasznosságát endokrin terápiával vagy kamizesztranttal kombinálva (SERENA-1, 51,7% [klinikai előny; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; 24 hét; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt], 8,3 hónap [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] a SERENA-1 vizsgálatban), valamint a PI3K/AKT szerepét a rezisztenciában (pmid:42588597, Review, pmid:40656600). A jobb oldali bizonyíték megerősíti ezt a célzott megközelítést a CAPItello-291 vizsgálatban, bemutatva, hogy a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikánsan megnyújtja a PFS-t a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált HR+/HER2- betegségben és a PTEN-hiányos daganatokban (9,3 hónap [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-hiányos daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus], 0,52 (CI 0,28–0,90) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant versus placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-hiányos daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus], CAPItello-291), valós életbeli variáns adatok és áttekintések mellett (narratív felülvizsgálat, 37,4% [alteráció gyakorisága; PIK3CA; emlőrák], 13,5% [alteráció gyakorisága; PTEN; emlőrák], 5,4% [alteráció gyakorisága; AKT1; emlőrák]). A bal oldali adatcsomagokból származó bizonyítékok azt jelzik, hogy a ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlókkal kombinált endokrin terápia jelenti a standard első vonalbeli stratégiát a hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív emlőrákban (PMID 42667265, pmid:39708442, pmid:36806375), miközben a szerzett rezisztencia gyakran klonális evolúció és az első vonalbeli terápia során ctDNA-ban vagy CTC-kben kimutatható ESR1-mutációk révén alakul ki (0,68 (CI 0,48–0,96) [rwPFS; az 1L során detektált ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1-teszt időpontjától; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált betegek; 1L], 59,5% [ESR1-mutáció kimutatási aránya CTC-ből származó mintákban], NCT04964934). A jobb oldali adatcsomag adatai alátámasztják, hogy az endokrin terápia plusz CDK4/6-gátlók képezik a kezdeti alapot, miközben az újonnan megjelenő ESR1-mutációk aránya idővel növekszik az első vonalbeli terápia során (a kiindulási 6,7%-ról [ESR1-teszt pozitivitás; kiindulási érték; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L] 40%-ra [ESR1-teszt pozitivitás; 18-24 hónappal az 1L megkezdése után; igazoltan hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív mBC-ben szenvedő felnőtt betegek; 1L] 18-24 hónapnál; PFS). A bal oldali csomagban a metaanalitikus és klinikai adatok azt mutatják, hogy az ER lebontószerek jelentős túlélési előnyt biztosítanak elsősorban az ESR1 mutációt hordozó betegeknél (PFS HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [progressziómentes túlélés; ER lebontószerek (ESR1 mutáció); ER+HER2-metasztatikus emlőrák] és OS HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [teljes túlélés; ER lebontószerek (ESR1 mutáció); ER+HER2-metasztatikus emlőrák] a pmid:42449621-ben), amelyet alátámaszt az elacestrant klinikai aktivitása ESR1-mutáns tumorokban (pmid:39246179, pmid:36993871, EMERALD, EMERALD). Hasonlóképpen a jobb oldali csomag adatai megerősítik az elacestrant célzott hatékonyságát ESR1-mutáns ER+/HER2- metasztatikus emlőrákban (PFS HR 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elacestrant vs SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi endokrin terápia, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia], medián PFS 8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elacestrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi endokrin terápia, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia] vs 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi endokrin terápia, kötelező CDK4/6i, és ≤1 kemoterápia] hónap az EMERALD-ban; TTNT 6,4 hónap [TTNT; elacestrant összességében; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elacestrant kezelés megkezdése előtt észleltek; metasztatikus] hónap a pmid:41201834-ben; összevont PFS 4,38 (CI -7,58–16,35) [progressziómentes túlélés; elacestrant; hormonreceptor-pozitív metasztatikus emlőrák] a pmid:39991467-ben), szelektív előnyt figyeltek meg az új endokrin lebontószerek és a PROTAC-ok körében (pmid:41572375, 66,7 % [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő japán nők], pmid:42072376). A bal oldali bizonyítékok molekuláris monitorozási és korai beavatkozási stratégiákat tárgyalnak, beleértve az AI-ról camizestrantra való átállást a CDK4/6 gátlás fenntartása mellett, ha ctDNS ESR1 kimutatható a SERENA-6 vizsgálatban (SERENA-6, 0,57 (CI 0,37–0,86) [a fájdalom romlásáig eltelt idő (TTD); camizestrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív, előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli], NCT04964934), valamint új szerek, például az AC699 értékelését (45% [CBR; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/áttétes ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák ESR1 mutációkkal; erősen előkezelt], 7,4 hónap [PFS; AC699; erősen előkezelt, lokálisan előrehaladott/áttétes ER-pozitív/HER2-negatív emlőrák ESR1 mutációkkal; erősen előkezelt]) vagy a CDK4/6i folytatását a progresszió után (CRD42024518926, 5,3 hónap [PFS; CDK4/6i + ET a progresszió után; hormonreceptor-pozitív (ER+), humán epidermális növekedési faktor receptor-2-negatív (HER2-), előrehaladott emlőrák; a progresszió után]). A jobb oldali bizonyítékok ezt kiegészítik a CDK4/6i utáni kezelési megközelítések részletezésével, mint például az abemaciclib plusz fulvestrant a postMONARCH-ban (PFS HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; abemaciclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant; olyan betegek, akiknél a betegség progressziója következett be korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló elsővonalbeli kezelés során előrehaladott betegség esetén, vagy kiújulás adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után]), bemutatva, hogy a palbociclib újrakezelés hatástalan (vizsgáló által értékelt PFS HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC, betegségprogresszióval az első vonalbeli palbociclib plusz ET után; második vonal] a PALMIRA-ban), és alternatív kombinációs stratégiák, például a tucidinostat plusz metronóm kapecitabin értékelését (medián PFS 5,39 hónap (CI 4,07–7,69) [progressziómentes túlélés; teljes kohorsz; HR-pozitív HER2-negatív ABC, korábban CDK4/6i-vel kezelve] a SYSUCC-020-ban). A bal oldali csomag feljegyzései szerint a PI3K/AKT/PTEN elváltozások kiemelkedő bypass rezisztencia útvonalakat képviselnek az endokrin és CDK4/6 gátló terápiával szemben (pmid:42588597, , pmid:40656600), hangsúlyozva a célzott kombinációkat, mint például a camizestrant plusz capivasertib (CBR 51,7% [klinikai előny; camizestrant 75 mg + capivasertib 400 mg; 24 hét; ER-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt], medián PFS 8,3 hónap [progressziómentes túlélés; camizestrant 75 mg + capivasertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] hónap; SERENA-1). A jobb oldali csomag vizsgálatai robusztus klinikai hatékonyságot mutatnak az AKT-útvonal célzásával kapivasertib plusz fulvestrant alkalmazásával az aromatázgátlókkal történő progresszió után a CAPItello-291-ben, mind az AKT-útvonalban érintett populációkban (medián PFS 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban érintett populáció); kapivasertib plusz fulvestrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív, előrehaladott emlőrákban, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió következett be aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi ciklin-dependens kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után] vs 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban érintett populáció); placebo plusz fulvestrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív, előrehaladott emlőrákban, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió következett be aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi CDK4/6 gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után] hónap, HR 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonalban érintett populáció); kapivasertib plusz fulvestrant; pre-, peri- és posztmenopauzás nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív, előrehaladott emlőrákban, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió következett be aromatázgátló kezelés alatt vagy után, korábbi CDK4/6 gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló kezelés alatt vagy után]; 0,41 (CI 0,19–0,85) [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-érintett); kapivasertib-fulvestrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív, előrehaladott emlőrák és progresszió aromatázgátló kezelés alatt/után; előrehaladott], 0,65 (CI 0,29–1,39) [PFS; kapivasertib-fulvestrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-érintett); Japán alcsoport; relapszus vagy progresszió aromatázgátló kezelés alatt vagy után], 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA, AKT1 és/vagy PTEN-érintett); kapivasertib plusz fulvestrant; olyan résztvevők, akiknek HR-pozitív/HER2-negatív, előrehaladott emlőrákja a hormonterápia ellenére növekedett vagy terjedt (CDK4/6 gátlóval vagy anélkül); korábban aromatázgátlónak nevezett terápiát kaptak], 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (PFS); kapivasertib fulvestranttal kombinálva (C+F); AKT-útvonalban érintett betegek, akiknél progresszió következett be korábbi aromatázgátló után; progresszió endokrin alapú kezelésekkel metasztatikus környezetben vagy kiújulás az adjuváns terápia befejezését követő 12 hónapon belül]) és a PTEN-mutáns alcsoportokban (42% [24 hetes klinikai előny arány; fulvestrant előkezelt; 24 hét; PTEN-mutáns ER+ MBC-ben szenvedő betegek; fulvestrant naiv] CBR; NCT01226316). Ezenkívül a PTEN és PI3K/AKT aberrációk kedvezőtlen prognózist jeleznek mindkét kohorszban (1,18 (CI 1,03–1,35) [túlélés; PI3K/AKT útvonal elváltozások; BC-ben szenvedő betegek], 0,008 [PFS; HR+/HER2- MBC, amelyet keringő tumor DNS (ctDNS) jellemzett következő generációs szekvenálással (NGS) a második vonalbeli kezelés megkezdése előtt; második vonal]). A bal oldali bizonyítékok az endokrin alternatívákat PI3K/mTOR-gátlókkal kombináló terápiák szerepét hangsúlyozzák (pmid:38800404, pmid:35839531, pmid:34392831). A jobb oldali bizonyítékok konkrét kvantitatív terápiás lehetőségekkel és a szekvencia finom részleteivel egészítik ki ezt: PIK3CA vad típusú daganatokban a gedatoliszib triplett terápia 9,3 hónapos medián PFS-t eredményezett [progressziómentes túlélés; gedatoliszib-triplett csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló kezelés alatt vagy után] hónap (HR 0,24 (CI 0,17–0,35) [progresszió vagy halálozás; gedatoliszib-triplett csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló kezelés alatt vagy után] a fulvesztránthoz képest a VIKTORIA-1 vizsgálatban); az everolimusz plusz exemesztán 6,6 hónapos medián PFS-t mutatott [progressziómentes túlélés; everolimusz plusz exemesztán; HR+/HER2- MBC, akiknél progresszió következett be CDK4/6-gátlók és legalább egy vonalbeli kemoterápia mellett; későbbi vonalbeli] hónap CDK4/6i után; a PIK3CA-mutáns betegségben alkalmazott szekvenciális útvonalgátlás pedig a korábbi CDK4/6i expozíció függvényében különbözött (TTF1 4,3 hónap (CI 3,2–11) [TTF1 korábbi CDK4/6-gátlóval kezelt betegeknél; 1. csoport; PIK3CA-mutáns HR+/HER2- MBC; metasztatikus] vs. 8,7 hónap (CI 6,4–12) [TTF1 korábbi CDK4/6-gátlóval kezelt betegeknél; 2. csoport; PIK3CA-mutáns HR+/HER2- MBC; metasztatikus] hónap; pmid:41620612). Ezenfelül a jobb oldali bizonyítékok jellemzik a célzott szerek toxicitásait, beleértve a hasmenést (72,4% [bármilyen fokozatú hasmenés; kapivaszertib-fulvesztránt; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után következett be; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után]), a bőrkiütést (38,0% [bármilyen fokozatú bőrkiütés; kapivaszertib-fulvesztránt; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után következett be; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után]), valamint a hiperglikémiát/DKA-t (1200 mg/dl [kapilláris vércukorszint; kapivaszertib; a kapivaszertib-kezelés 7. napján; nem cukorbeteg betegek; metasztatikus emlőrák], 2,3% [≥3. fokozatú hiperglikémia; kapivaszertib-fulvesztránt; hormonreceptor-pozitív/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után következett be; progresszió aromatázgátló-alapú terápia alatt vagy után]). Mindkét adatcsomag alátámasztja, hogy a CDK4/6-gátlók és az endokrin terápia kombinációja képezi a standard első vonalbeli stratégiát a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelésében. A bal oldali csomagban az e329 a CDK4/6-gátlókat standard első vonalbeli terápiaként említi, az e348 megerősíti ezt a kombinációt, mint elsődleges első vonalbeli terápiát luminális típusú metasztatikus betegségben, az e374 pedig a standard első választásként határozza meg. A jobb oldali csomagban az e517 arról számol be, hogy a CDK4/6-gátlók hozzáadása megközelítőleg a felére csökkenti a progresszió kockázatát a hormonális monoterápiához képest, az e539 66,8 hónapos OS-t dokumentál [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben előrehaladott stádiumban; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] abemaciklib plusz NSAI esetén szemben a placebóval elért 53,7 hónappal [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben előrehaladott stádiumban; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] (HR 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben előrehaladott stádiumban; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]), az e504 széles körű vizsgálati igazolást említ, az e524 pedig a CDK4/6-gátlók és az endokrin terápia kombinációját a legjobb választásként jelöli meg mind az érzékeny, mind a rezisztens betegség esetében. Mindkét adatcsomag egyetért abban, hogy a szerzett ESR1 mutációk gyakran alakulnak ki az első vonalbeli aromatázgátló szelekciós nyomása alatt, valamint rezisztenciát és rosszabb kimenetelt jeleznek előre, de egymást kiegészítő bizonyítékokkal szolgálnak a monitorozás és a beavatkozás terén. A bal oldali csomag kimutatja, hogy az első vonalbeli kezelés során megjelenő ESR1 mutációk rosszabb rwPFS-sel (HR 0,68 (CI 0,48–0,96) [rwPFS; 1L során kimutatott ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1-teszt időpontjától számítva; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus BC-vel diagnosztizált betegek; 1L]) és rwOS-sel (HR 0,58 (CI 0,36–0,95) [rwOS; 1L során kimutatott ESR1m; az 1L terápia alatti első ESR1-teszt időpontjától számítva; ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) metasztatikus BC-vel diagnosztizált betegek; 1L]) járnak az e321-ben, a progresszió előtt jelennek meg (pozitivitás 57,1% [bESR1-pozitivitás progressziókor; klinikai progresszió; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákos betegek; palliatív endokrin terápia]) az e333-ban, és a SERENA-6 vizsgálatban (e323, e326, e352) indokolhatják az AI-ról kamizesztrantra történő váltást a CDK4/6i fenntartása mellett, csökkentve a fájdalom romlásának kockázatát (HR 0,57 (CI 0,37–0,86) [a fájdalom rosszabbodásáig eltelt idő (TTD); kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli]) és a GHS/QoL romlását (HR 0,54 [a globális egészségi állapot (GHS)/életminőség (QoL) romlása; kamizesztrant-CDK4/6i; hormonreceptor (HR)-pozitív előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegek; első vonalbeli]). A jobb oldali csomag ezt kiegészítve megállapítja, hogy az ESR1 mutációk AI-rezisztenciát és rossz prognózist eredményeznek a különböző kohorszokban (e526, e532), leírja a ctDNS monitorozására irányuló aktív prospektív vizsgálatokat az első vonalbeli ET során az e547-ben, és a NCT02284581 vizsgálatban (e545) dokumentálja, hogy az elsődleges és másodlagos endokrin-rezisztens alcsoportok TTD-je kifejezetten rövidebb (17,40 hónap [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); elsődlegesen endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek] és 19,92 hónap [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); másodlagosan endokrin-rezisztens alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek]), mint az endokrin-szenzitív betegeké (33,24 hónap [a kezelés abbahagyásáig eltelt idő (TTD); endokrin-szenzitív alcsoport; első vonalbeli CDK 4/6i-t kapó hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív MBC-s betegek]). Mindkét csomag következetesen igazolja, hogy az új, orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), különösen az elakesztrant, klinikai előnyt és PFS-javulást biztosítanak a standard endokrin terápiával szemben, kifejezetten az endokrin progressziót követően ESR1-mutációt hordozó daganatokban. A bal oldali csomagban az e320 metaanalízis azt mutatja, hogy az ER-lebontók javítják az OS-t (HR 0,70 (CI 0,56–0,88) [OS; ER-lebontók (ESR1-mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]) és a PFS-t (HR 0,55 (CI 0,45–0,68) [PFS; ER-lebontók (ESR1-mutáció); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]) az ESR1-mutáns daganatokban a standard ET-hez képest, szignifikáns előny nélkül a vad típusban (OS HR 0,88 (CI 0,68–1,13) [OS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]; PFS HR 0,97 (CI 0,86–1,09) [PFS; ER-lebontók (ESR1 vad típus); ER+HER2- metasztatikus emlőrák]); az e343, e356, e360 és e365 dokumentálja az elakesztrant hatásosságát és jóváhagyását az ESR1-mutáns betegségben; az e369 pedig a giredeszttrant INV-PFS HR-ét 0,60-nak (CI 0,35–1,03) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (napi egyszeri 30 mg orálisan); medián követés: 7,9 hónap; poszt-/pre-/perimenopauzális nők, vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb életkorban mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonalbeli szisztémás terápia után progressziót mutattak] mutatja az ESR1-mutánsban a vad típusú ESR1 0,88-as értékével szemben (CI 0,54–1,42) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (INV-PFS); giredesztrant (napi egyszeri 30 mg orálisan); medián követés: 7,9 hónap; poszt-/pre-/perimenopauzális nők, vagy férfiak, 18 éves vagy idősebb életkorban mérhető betegséggel/értékelhető csontléziókkal; 1-2 vonalbeli szisztémás terápia után progressziót mutattak]. A jobb oldali csomagban az e499, e510, e537 és e538 megerősíti az elakesztrant aktivitását és az ESR1-mutáns populáció által vezérelt PFS-meghosszabbodást az EMERALD vizsgálatban, míg az e523 megerősíti az egyedüli szerként alkalmazott elakesztrant 33,3%-os ORR-jét [objektív válaszarány; elakesztrant RP2D (ESR1-mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] és 24 hetes 56,5%-os CBR-jét [klinikai haszon arány; elakesztrant RP2D (ESR1-mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] CDK4/6-gátlókkal előkezelt ESR1-mutáns metasztatikus betegségben. Mindkét csomag a kezdeti progresszió utáni CDK4/6-folytatással vagy újbóli expozícióval (rechallenge) kapcsolatos stratégiákat vizsgálja, egymást kiegészítő megállapításokat bemutatva a betegkiválasztásról és a partnerágensekről. A bal oldali csomagban az e338 hálózati metaanalízisben bemutatja, hogy a CDK4/6i fulvesztranttal való kombinálása volt a leghatékonyabb kezelési rend a PFS szempontjából a CDK4/6i-vel előkezelt betegeknél, megőrizve hatékonyságát az ESR1-mutáns alcsoportokban is, míg az e346 metaanalízis mérsékelt általános előnyöket talált (medián PFS 5,3 hónap [PFS; progresszión túli CDK4/6i + ET; hormonreceptor-pozitív (ER+) humán epidermális növekedési faktor receptor-2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrák; progresszión túl], ORR 14% [ORR; progresszión túli CDK4/6i + ET; hormonreceptor-pozitív (ER+) humán epidermális növekedési faktor receptor-2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrák; progresszión túl]), hangsúlyozva, hogy a nem palbociklib CDK4/6i-re való váltás javította a kimeneteleket, míg a palbociklib folytatása valószínűleg hatástalan volt, és az ESR1-mutációk hiánya kedvezett a sikernek. A jobb oldali csomagban a randomizált PALMIRA vizsgálat (e508) közvetlenül igazolja, hogy a palbociklib újbóli adása plusz ET nem javítja szignifikánsan a PFS-t az önmagában adott ET-hez képest (medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; első vonalbeli palbociklib plusz ET után betegségprogressziót mutató hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek; második vonalbeli] vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; ET önmagában; első vonalbeli palbociklib plusz ET után betegségprogressziót mutató hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek; második vonalbeli], HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; első vonalbeli palbociklib plusz ET után betegségprogressziót mutató hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek; második vonalbeli]), és a BioPER vizsgálat (e520) mindössze 2,6 hónapos medián PFS-t mutat (CI 1,8–6,7) [progressziómentes túlélés; Palbociklib plusz ET; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; a korábbi palbociklib-alapú kezelési rend melletti progresszión túl] a palbociklib folytatásával, ahol a kiindulási rezisztencia-szignatúra – beleértve az ESR1-mutációt, az alacsony Rb-t és a magas ciklin E1-et – drasztikusan rövidebb PFS-t jelzett előre (HR 22,0 (CI 1,71–282,9) [medián progressziómentes túlélés; alacsony Rb-pontszám, magas ciklin E1-pontszám, ESR1-mutáció szignatúra; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) lépett fel, miután klinikai hasznot értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; a korábbi palbociklib-alapú kezelési rend melletti progresszión túl]). Mindkét csomag az endokrin és CDK4/6-terápiával szembeni kulcsfontosságú bypass rezisztenciamechanizmusként ismeri el a PI3K/AKT/PTEN útvonalat, de különböző célzott ágensekre vonatkozó adatokat mutatnak be a tengelyen belül. A bal oldali csomagban az e325 kiemeli a szelektív AKT-gátló kapivaszertibet, amelyet fulvesztranttal javasolnak PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált előrehaladott emlőrák esetén, és beszámol a kamizesztrant plusz kapivaszertib kezelésről, amely 51,7%-os 24 hetes klinikai hasznot [klinikai haszon; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; 24 hetes; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] és 8,3 hónapos medián PFS-t [progressziómentes túlélés; kamizesztrant 75 mg + kapivaszertib 400 mg; ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nők; előkezelt] ért el előkezelt betegeknél; az e339, e341 és e368 az alpeliszib és a PI3K/AKT útvonal érintettségét tárgyalja. A jobb oldali csomagban az e542 és e543 a mutánsszelektív PI3K-alfa-gátló inavolizibet értékeli PIK3CA-mutáns betegségben, 26%-os ORR-t [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] és 45%-os CBR-t [klinikai haszon arány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] elérve az NCT03006172 vizsgálatban; emellett az e522 bemutatja, hogy a kiinduláskor jelen lévő aktiváló PIK3CA-mutációk súlyosan rontják a PFS-t bazedoxifén plusz palbociklib mellett (HR 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; aktiváló PIK3CA-mutáció a kiinduláskor; korábbi ET mellett progressziót mutató HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek; korábbi ET mellett progressziót mutattak]). A bal oldali bizonyítékok megállapítják, hogy a CDK4/6-gátlók endokrin terápiával (például aromatázgátlókkal) kombinálva jelentik az első vonalbeli standard ellátást (standard of care) előrehaladott ER+/HER2- emlőrákban, PFS- és OS-előnyt biztosítva (e377, e380, e382, e394, e400, e402). A jobb oldali bizonyítékok összhangban vannak ezzel a kiindulási alappal, megerősítve, hogy az endokrin terápiával kombinált CDK4/6-gátlók képezik a bevett korábbi gerincet, miközben azt is kimutatják, hogy a PALMIRA vizsgálatban a palbociklibbel és endokrin terápiával történő újrakezelés (rechallenge) nem javította szignifikánsan a vizsgáló által értékelt PFS-t a monoterápiás ET-hez képest (kockázati arány 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC betegségprogresszióval az első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal]; e466), és megjegyzik, hogy a CDK4/6i utáni >=12 hónapos időtartam jobb későbbi PFS-t jelez előre (kockázati arány 0,86 [progressziómentes túlélés; előrehaladott HR+ MBC-ben szenvedő betegek, akik szisztémás terápiát kaptak a CDK4/6i progressziót követően; CDK4/6i utáni]; e488; e464, e467). Az EMERALD vizsgálatban a bal oldali bizonyítékok azt mutatják, hogy az elaszesztrant szignifikánsan megnyújtja a PFS-t a vizsgáló által választott ET-hez képest az ESR1 mutációt hordozó betegeknél (kockázati arány 0,55 (CI 0,39–0,77) [progressziómentes túlélés; elaszesztrant 345 mg naponta egyszer orálisan; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy vonalbeli endokrin terápia után]; e390, e384). A jobb oldali bizonyítékok megerősítik ezt az előnyt azon ESR1-mutáns betegeknél, akiknél a korábbi ET+CDK4/6i kezelés időtartama >= 12 hónap volt, és 8,6 hónapos medián PFS-t eredményezett [progressziómentes túlélés; elaszesztrant; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] a standard ellátás (SOC) melletti 1,9 hónappal szemben [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] (kockázati arány 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elaszesztrant vs SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi ET vonal, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]; e492), miközben részletezik a valós életbeli TTNT-t is, amely összességében 6,4 hónap [TTNT; elaszesztrant összességében; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elaszesztrant megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus], korai metasztatikus vonalakban pedig 8,8 hónap [TTNT; ≤1 korábbi áttétes terápiás vonal; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elaszesztrant megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus] volt (e439). Mindkét adatcsomag továbbá megerősíti, hogy a keringő ESR1 mutációk gyakran az aromatázgátló-terápia során alakulnak ki (e419, e487, e494). A bal oldali bizonyítékok további szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat/lebontókat (SERM/SERD) vizsgálnak, beleértve az orális lazofoxifént az ELAINE 1-ben (medián PFS 24,2 hét [progressziómentes túlélés (PFS); orális lazofoxifén napi 5 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-vel; aromatázgátló (AI) plusz ciklinfüggő kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) mellett progrediáltak] a fulvesztrant 16,2 hetével szemben [progressziómentes túlélés (PFS); IM fulvesztrant 500 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-vel; aromatázgátló (AI) plusz ciklinfüggő kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) mellett progrediáltak]; kockázati arány 0,699 (CI 0,434–1,125) [progressziómentes túlélés (PFS); orális lazofoxifén napi 5 mg; nők ESR1-mutáns, ER+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) mBC-vel; aromatázgátló (AI) plusz ciklinfüggő kináz 4/6 gátló (CDK4/6i) mellett progrediáltak]; e388), az imlunesztrantot az EMBER-3-ban (medián OS 34,5 hónap [teljes túlélés; imlunesztrant; medián utánkövetés 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt] a SOC 23,1 hónapjával szemben [teljes túlélés; SOC; medián utánkövetés 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt]; kockázati arány 0,60 (CI 0,43–0,86) [teljes túlélés; imlunesztrant vs SOC; medián utánkövetés 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt]; e405), valamint a kamizesztrantot (e385, e386). A jobb oldali bizonyítékok kiegészítik ezeket a megközelítéseket a H3B-6545 kovalens antagonistára vonatkozó adatokkal, amely 66,7%-os CBR-t mutatott [CBR; mutáns ESR1 alcsoport; ≥23 hét; japán nők ER-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, előrehaladott/metasztatikus emlőrákkal (mBC)] ESR1-mutáns betegeknél (e495), új ösztrogénreceptor-alfa-célzott PROTAC-okkal (e498), valamint a postMONARCH vizsgálatban az abemaciklib plusz fulvesztranttal, amely a PFS javulását igazolta az ESR1 alcsoportokban (kockázati arány 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; abemaciklib + fulvesztrant vs placebó + fulvesztrant; betegek, akiknél a betegség előrehaladott stádiumban alkalmazott korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló kezdeti terápia mellett progrediált, vagy adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után kiújult]; e461). A fázis III CAPItello-291 vizsgálatban a bal oldali adatok szignifikáns PFS-javulásról számolnak be a kapivaszertib plusz fulvesztrant vs. placebo plusz fulvesztrant kezelés esetén a teljes és a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált kohorszokban (e432), beleértve az exploratív PFS-t a PTEN-deficiens daganatokban (medián 9,3 hónap [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] vs. 3,7 hónap [progressziómentes túlélés; placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] hónap; kockázati arány 0,52 (CI 0,28–0,90) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztrant versus placebo plusz fulvesztrant; IHC alapján PTEN-deficiens daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]; e428). A jobb oldali adatok reprodukálják ezt az elsődleges eredményt: a medián PFS-értékek 7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló kezeléssel vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal alterált populáció); placebo plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló kezeléssel vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] hónap voltak az AKT-útvonalban alterált kohorszban (kockázati arány 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT-útvonal alterált populáció); kapivaszertib plusz fulvesztrant; pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relapszus vagy progresszió következett be, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6)-gátló kezeléssel vagy a nélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]; e449; e442, e444), és kiterjesztik ezt a regionális kohorszokra, beleértve a japán alcsoportot (kockázati arány 0,65 (CI 0,29–1,39) [PFS; kapivaszertib-fulvesztrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); japán alcsoport; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után relabált vagy progrediált]; e438) és a kínai kohorszot (medián PFS 5,7 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és aromatázgátló-kezelés alatt/után bekövetkező progresszió; előrehaladott] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); placebo-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és aromatázgátló-kezelés alatt/után bekövetkező progresszió; előrehaladott] hónap; kockázati arány 0,41 (CI 0,19–0,85) [progressziómentes túlélés (PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált); kapivaszertib-fulvesztrant; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrák és aromatázgátló-kezelés alatt/után bekövetkező progresszió; előrehaladott]; e433). Mindkét adatcsomag értékeli továbbá a kapivaszertibbel összefüggő legjelentősebb toxicitásokat is (kiütés, hasmenés és hiperglikémia) (e435, e441, e443). A bal oldali adatok dokumentálják a PIK3CA- (37,4% [alteráció gyakorisága; PIK3CA; emlőrák]), a PTEN- (13,5% [alteráció gyakorisága; PTEN; emlőrák]) és az AKT1- (5,4% [alteráció gyakorisága; AKT1; emlőrák]) alterációk prevalenciáját (e431), az ESR1-gyel való ko-mutációs arányokat (36,6% [PIK3CA ko-mutációs gyakoriság ESR1-mutált esetek körében; metasztatikus ER+/HER2− emlőrákban szenvedő betegek, akik korábban endokrin terápiában és CDK4/6-gátló kezelésben részesültek; korábban endokrin terápiában és CDK4/6-gátló kezelésben részesültek]; e420), valamint az ökonómiai értékeléseket (ICER 636 455 $/QALY [ICER; kapivaszertib plusz fulvesztrant vs. önmagában adott fulvesztrant; 5 éves időhorizont; PI3K/AKT/PTEN-útvonalban alterált, HR+/HER2- ABC-ben szenvedő betegek; előrehaladott emlőrák]; e429). A jobb oldali adatok kiegészítik ezt a folyékony biopszia és a szöveti NGS közötti konkordancia részletezésével (PPA 92,5% [PPA CAPItello által meghatározott alterációkra (ctDNS TF ≥ 10%); különböző emlőrák-altípusokban szenvedő betegek] a >=10%-os tumorfrakció esetén és 33,9% [PPA CAPItello által meghatározott alterációkra (ctDNS TF < 1%); különböző emlőrák-altípusokban szenvedő betegek] az <1%-os tumorfrakció esetén; e434), alternatív PI3K-útvonal kombinációkkal, mint például a gedatolizib-triplet a VIKTORIA-1 vizsgálatban (medián PFS 9,3 hónap [progressziómentes túlélés; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 2,0 hónap [progressziómentes túlélés; fulvesztrant csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] hónap; kockázati arány 0,24 (CI 0,17–0,35) [progresszió vagy halálozás; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után]; e445), a szekvenciális alpelizib/everolimusz időzítésével (e480, e471), az everolimusz plusz exemesztán hatásosságával (medián PFS 6,6 hónap [progressziómentes túlélés; everolimusz plusz exemesztán; HR+/HER2- MBC, amely CDK4/6-gátlók és legalább egy kemoterápiás vonal mellett progrediált; későbbi vonalbeli] hónap; e497), valamint a TNBC-re vonatkozó negatív eredményekkel a CAPItello-290 vizsgálatból (OS kockázati arány 1,05 (CI 0,77–1,43) [teljes túlélés; 2024. március 18.; metasztatikus tripla-negatív emlőrák (TNBC); első vonalbeli]; e465). Mindkét adatcsomag következetesen jelzi, hogy a CDK4/6-gátlók endokrin terápiával kombinálva standard első vonalbeli ellátást képeznek előrehaladott vagy metasztatikus HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákban. A bal oldali adatcsomag e377, e380, e382, e394 és e400 számú rekordjai arról számolnak be, hogy a CDK4/6-gátlók (mint például az abemaciklib, a ribociklib és a palbociklib) endokrin terápiával kombinálva szignifikánsan javítják a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést előrehaladott betegségben. A jobb oldali adatcsomag e504, e517, e524, e539 és e540 számú rekordjai megerősítik, hogy a CDK4/6-gátló kombinációk csökkentik a progresszió kockázatát az endokrin monoterápiához képest, és megnyúlt teljes túlélést mutatnak, mint például az abemaciklib plusz NSAI a MONARCH 3 vizsgálatban (medián OS 66,8 hónap [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő nők HR+, HER2- ABC-vel, akik az előrehaladott környezetben nem kaptak korábbi szisztémás kezelést; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] vs. 53,7 hónap [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő nők HR+, HER2- ABC-vel, akik az előrehaladott környezetben nem kaptak korábbi szisztémás kezelést; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén], HR 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián utánkövetés; posztmenopauzában lévő nők HR+, HER2- ABC-vel, akik az előrehaladott környezetben nem kaptak korábbi szisztémás kezelést; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]). Azon betegek esetében, akiknek betegsége endokrin terápiát követően ESR1-mutációt hordoz, mindkét bizonyítékcsomag az elakesztránst és az új SERD-eket azonosítja aktív célzott stratégiaként. A bal oldali csomag e379, e384, e386, e390 és e405 tételei bemutatják, hogy az orális SERD-ek – különösen az elakesztráns a fázis 3 EMERALD vizsgálatban (PFS HR 0,55 (CI 0,39–0,77) [progressziómentes túlélés; elakesztráns 345 mg szájon át naponta egyszer; ER+, HER2– előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák; legalább egy vonalbeli endokrin terápiát követően] az ESR1-mut alcsoportban), valamint az imlunestráns az EMBER-3 vizsgálatban (medián OS 34,5 hónap [teljes túlélés; imlunestráns; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt] vs. 23,1 hónap [teljes túlélés; SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt], HR 0,60 (CI 0,43–0,86) [teljes túlélés; imlunestráns vs. SOC; medián követési idő 28,5 hónap; ESR1m; endokrin terápiával előkezelt]) – terápiás hatékonyságot mutatnak. A jobb oldali csomag e499, e510, e523, e534, e537, e538 és e548 tételei alátámasztják, hogy az elakesztráns javulást eredményez a progressziómentes túlélésben, amelyet kifejezetten az ESR1-mutáns kohorsz vezérel, megerősített objektív válaszokkal az I. fázisban (ORR 33,3% [objektív válaszarány; elakesztráns RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] ESR1-mutáns betegeknél), a kamizesztráns aktivitása mellett. A csomagok egymást kiegészítő bizonyítékokat nyújtanak a PI3K/AKT/PTEN útvonal mentén található elváltozások terápiás célzására vonatkozóan korábbi endokrin terápiákat követően. A bal oldali csomag e428, e429, e430, e431 és e432 tételei a CAPItello-291 vizsgálat klinikai és exploratív adatait ismertetik, bemutatva, hogy a pan-AKT-gátló kapivaszertib fulvesztránthoz történő hozzáadása szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált populációban, beleértve a 9,3 hónapos medián PFS-t [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztráns; IHC alapján PTEN-hiányos daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] a 3,7 hónappal szemben [progressziómentes túlélés; placebo plusz fulvesztráns; IHC alapján PTEN-hiányos daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus] (HR 0,52 (CI 0,28–0,90) [progressziómentes túlélés; kapivaszertib plusz fulvesztráns versus placebo plusz fulvesztráns; IHC alapján PTEN-hiányos daganattal rendelkező betegek; lokálisan előrehaladott/metasztatikus]) a PTEN-hiányos daganatokban. Kiegészítésként a jobb oldali csomag e522, e527, e533, e542 és e543 tételei részletezik az aktiváló PIK3CA-mutációk kedvezőtlen hatását a másodvonalbeli terápiára (mint például a rövidebb PFS bazedoxifén plusz palbociklib esetén, HR 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; kiindulási aktiváló PIK3CA-mutáció; HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek, akiknél korábbi ET mellett progresszió következett be; korábbi ET mellett progrediáltak]), valamint a mutánsszelektív PI3K-alfa-gátló inavolizib korai fázisú adatait PIK3CA-mutáns betegségben (ORR 26% [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák], CBR 45% [klinikai előnyarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák]). Mind a bal, mind a jobb oldali bizonyítékcsomag bemutatja a CDK4/6-gátlók és az endokrin terápia kombinációjának megalapozott szerepét mint alapvető stratégiát előrehaladott betegségben. Például a 34830800 és a PALMIRA leírja a CDK4/6-gátlók integrálását az endokrin terápiás gerinc mellé, ami összhangban van a jobb oldali bizonyítékokkal, amelyek arról számolnak be, hogy a CDK4/6-gátlók hozzáadása csökkentette a progresszió kockázati arányát a hormonális monoterápiához képest a pmid:37382948-ban, és 66,8 hónapos medián teljes túlélést ért el [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban nem részesültek korábbi szisztémás terápiában; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] abemaciklib plusz NSAI alkalmazásával, szemben az 53,7 hónappal [teljes túlélés; placebo plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban nem részesültek korábbi szisztémás terápiában; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén] placebo plusz NSAI mellett (kockázati arány 0,804 (CI 0,637–1,015) [teljes túlélés; abemaciklib plusz NSAI; 8,1 éves medián követési idő; posztmenopauzás, HR+, HER2- ABC-ben szenvedő nők, akik az előrehaladott stádiumban nem részesültek korábbi szisztémás terápiában; kezdeti terápia HR+, HER2- ABC esetén]) a MONARCH 3-ban. Az endokrin terápia utáni progressziót illetően az ESR1-mutációt hordozó daganatokban mindkét csomag értékeli az orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontókat (SERD), különösen az elaszesztránst. A bal oldali csomagban az EMERALD kimutatja, hogy az elaszesztráns javította a progressziómentes túlélést a standard terápiához (SOC) képest (medián 8,6 hónap [progressziómentes túlélés; elaszesztráns; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi vonalbeli ET, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia] vs. 1,9 hónap [progressziómentes túlélés; SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi vonalbeli ET, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia], kockázati arány 0,41 (CI 0,26–0,63) [progressziómentes túlélés; elaszesztráns vs. SOC; ER+, HER2- metasztatikus emlőrák; 1-2 korábbi vonalbeli ET, kötelező CDK4/6i és ≤1 kemoterápia]) olyan betegeknél, akiknél a korábbi CDK4/6-gátló kezelés időtartama ≥12 hónap volt (EMERALD), párhuzamosan olyan valós életbeli adatokkal, amelyek 6,4 hónapos medián TTNT-t mutatnak [TTNT; elaszesztráns összességében; ESR1-mutáns metasztatikus emlőrák, amelyet <6 hónappal az elaszesztráns megkezdése előtt mutattak ki; metasztatikus] (pmid:41201834). A jobb oldali csomag megerősíti az elaszesztráns klinikai hatásosságát ESR1-mutáns környezetben az EMERALD vizsgálatban (EMERALD, EMERALD), valamint egy korai fázisú értékelésben, amely 33,3%-os objektív válaszarányt [objektív válaszarány; elaszesztráns RP2D (ESR1 mutáció); erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákos nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] és 56,5%-os 24 hetes CBR-t számolt be [klinikai haszon arány; elaszesztráns RP2D (ESR1 mutáció); 24 hetes; erősen előkezelt ösztrogénreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív metasztatikus emlőrákos nők; medián három korábbi daganatellenes terápia] ESR1-mutáns betegségben (RAD1901-005), továbbá narratív megerősítést nyújt az ESR1-mutációk elleni aktivitásról (pmid:39118705). A két csomag kiegészítő bizonyítékot szolgáltat a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációk útvonal-irányított terápiájára vonatkozóan korábbi kezelést követően. A bal oldali csomag részletes fázis 3 adatokat közöl az AKT-gátló kapivaszertib plusz fulvesztránt érintően a CAPItello-291-ben, bemutatva a jobb medián progressziómentes túlélést az AKT útvonalban alterációt mutató tumorok esetén (7,3 hónap [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterációt mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztránt; pre-, peri- és posztmenopauzális nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 3,1 hónap [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterációt mutató populáció); placebo plusz fulvesztránt; pre-, peri- és posztmenopauzális nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után], kockázati arány 0,50 (CI 0,38–0,65) [progressziómentes túlélés (AKT útvonalban alterációt mutató populáció); kapivaszertib plusz fulvesztránt; pre-, peri- és posztmenopauzális nők és férfiak hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív előrehaladott emlőrákkal, akiknél relapszus vagy betegségprogresszió lépett fel aromatázgátló-kezelés alatt vagy után, korábbi ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4/6) gátló terápiával vagy anélkül; aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] a CAPItello-291-ben; megerősítve a regionális kohorszokban is: CAPItello-291 és ), valamint fázis 3 gedatolizib-triplet PFS-t közöl: 9,3 hónap [progressziómentes túlélés; gedatolizib-triplet csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] vs. 2,0 hónap [progressziómentes túlélés; fulvesztránt csoport; hormonreceptor-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-), PIK3CA vad típusú (WT) előrehaladott emlőrákos betegek; CDK4/6-gátló és aromatázgátló-kezelés alatt vagy után] PIK3CA vad típusú daganatokban (VIKTORIA-1). Kiegészítésképpen a jobb oldali csomag alfa-szelektív PI3K-gátlással és új generációs célzással bővíti a képet, bemutatva az inavolizib monoterápiás aktivitását PIK3CA-mutáns betegségben 26%-os ORR-rel [objektív válaszarány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] és 45%-os CBR-rel [klinikai haszon arány; hormonreceptor-pozitív PIK3CA-mutáns emlőrák] a NCT03006172-ben, miközben kontextusba helyezi, hogy a kiindulási aktiváló PIK3CA-mutációk kedvezőtlen prognózist jelentenek bazedoxifén plusz palbociklib mellett, rövidebb PFS-sel (kockázati arány 4,4 (CI 1,5–13) [progressziómentes túlélés; aktiváló PIK3CA mutáció a kiinduláskor; HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegek, akiknél korábbi ET mellett progresszió lépett fel; korábbi ET mellett progresszió lépett fel] a NCT02448771-ben). ^{116, 145, 146, 147, 74, 75, 148, 149, 76, 150, 151, 77, 1, 78, 2, 3, 152, 5, 153, 6, 154, 79, 117, 80, 118, 155, 8, 9, 10, 35, 81, 36, 37, 38, 119, 82, 83, 156, 84, 12, 157, 158, 86, 41, 87, 14, 15, 159, 88, 16, 89, 18, 160, 90, 91, 161, 92, 162, 19, 42, 93, 163, 20, 43, 164, 165, 166, 44, 94, 95, 120, 21, 96, 167, 168, 97, 169, 98, 170, 171, 172, 22, 45, 173, 99, 121, 122, 174, 47, 175, 176, 25, 177, 48, 49, 178, 179, 180, 26, 50, 27, 52, 53, 123, 100, 181, 182, 183, 184, 101, 102, 124, 185, 28, 186, 187, 125, 126, 188, 29, 189, 190, 56, 191, 192, 127, 193, 194, 195, 128, 129, 196, 197, 198, 103, 130, 57, 58, 104, 131, 199, 200, 105, 201, 106, 202, 132, 203, 204, 107, 108, 205, 133, 206, 207, 208, 134, 209, 210, 211, 135, 59, 212, 213, 214, 215, 216, 60, 61, 217, 109, 136, 218, 137, 219, 110, 138, 220, 139, 62, 221, 30, 222, 223, 63, 140, 224, 141, 225, 111, 226, 112, 64, 65, 66, 142, 227, 113, 114, 31, 115, 67, 143, 32, 228, 33, 144, 68, 69, 70, 71, 34, 72, 73, 229, 230}

Korlátok

A rendelkezésre álló bizonyítékok jelentős része szakértői konszenzusból, narratív összefoglalókból és retrospektív felmérésekből származik, nélkülözve a részletes kvantitatív vizsgálati eredményeket vagy a pontos kockázati arányokat számos specifikus célzott kezelési rend esetén valamennyi terápia-vonalban. Továbbá az egyidejűleg fennálló molekuláris alterációk esetén alkalmazandó optimális terápiás szekvencia továbbra is teljesen megoldatlan az áttekintett szakirodalomban. Számos hivatkozott tanulmány retrospektív kohorszokon, közvetett hálózatos metaanalíziseken vagy általános összefoglalókon alapul, nem pedig elsődleges, prospektív, III-as fázisú vizsgálati adatokon. Bizonyos bizonyítékok tágabb értelemben a progresszív emlőrákra fókuszálnak anélkül, hogy részletes túlélési mutatókat mutatnának be külön-külön minden egyes célzott kezelési rendre vagy molekuláris altípus szerinti alcsoportra vonatkozóan. Számos megállapítás valós életbeli (real-world) regiszteradatokból vagy közvetett hálózatos metaanalízisekből származik, amelyek a közvetlen, összehasonlító (head-to-head) randomizált vizsgálatokhoz képest zavaró tényezőket (confounding variables) vezethetnek be. Néhány vizsgálat nem közölt teljes összehasonlító statisztikai adatokat az összes egyedi molekuláris alcsoportra vonatkozóan. A bizonyítékbázis eltérő betegpopulációkat, korábbi kezelési vonalakat és genomiális profilalkotási módszertanokat (pl. folyadék- vs. szövetbiopszia) foglal magában. A CDK4/6i-progressziót követő új kombinációk (mint például a különböző SERD-ek vagy a különféle PI3K/AKT-gátlók) közötti közvetlen, randomizált összehasonlítások nagyrészt hiányoznak. Számos klinikai kombináció – köztük új, vizsgálati stádiumban lévő célzott szerek – kislétszámú fázis Ib vagy II vizsgálatokból származik, amelyek nem rendelkeznek végleges teljes túlélési mutatókkal. A PFS-re és a kezelés abbahagyásáig eltelt időre vonatkozó számos adat valós életbeli (real-world), retrospektív kohorszokból vagy időközi vizsgálati elemzésekből származik, ami azt jelenti, hogy a végleges teljes túlélési előnyök még teljes körű megerősítésre várnak. Emellett az új szerek pontos, optimális szekvenciája a CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően nem megfelelően tisztázott közvetlen (head-to-head) összehasonlítások révén, a széles körű alkalmazást pedig korlátozza az átfogó genomiális profilalkotás hozzáférhetősége. Az új SERD-ek és AKT-gátlók hatásosságára vonatkozó számos mutató exploratív alcsoportelemzésekből vagy kis mintaszámú, korai fázisú (I/II. fázisú) vizsgálatokból származik. Számos forrás olyan narratív összefoglaló, amelyből hiányoznak a különálló molekuláris alcsoportokra vonatkozó specifikus, kvantitatív összehasonlító hatásossági eredmények. A rendelkezésre álló adatok nagymértékben támaszkodnak narratív összefoglalókra és néhány absztraktkivonatra, és több elsődleges vizsgálat esetében hiányoznak a részletes statisztikai becslések (pl. specifikus túlélési mutatók, kockázati arányok és konfidenciaintervallumok). A jelenlegi bizonyítékok nem részletezik teljes körűen a szekvenciális kezelési algoritmusokat arra vonatkozóan, hogy melyik célzott szert kell alkalmazni több molekuláris eltérés együttes előfordulásakor (pl. egyidejű ESR1 és PIK3CA mutációk). Több adatpont retrospektív valós életbeli (real-world) elemzésekből vagy I/II. fázisú vizsgálatokból származik, amelyek nem rendelkeznek randomizált összehasonlító karokkal. A különböző terápiás vonalak és az eltérő korábbi CDK4/6-gátló expozíció melletti vizsgálatok közötti összehasonlítások korlátozzák a végleges következtetések levonását. A rendelkezésre bocsátott szövegrészletek gyakran kivonatolnak vagy összegeznek nagyobb vizsgálatokat a teljes kvantitatív adatok nélkül (mint például a részletes hazárdarányok vagy alcsoportelemzések az EMERALD vizsgálat esetében). A kifejezetten AKT1 vagy PTEN alterációkat célzó kezelésekre vonatkozó információk nagyrészt hiányoznak a mellékelt kivonatból, ami meggátolja ezen kohorszok részletes elemzését. A CDK4/6-gátló folytatásának vagy újbóli alkalmazásának (rechallenge) hatásossága ESR1-mutációk jelenlétében vagy CDK4/6i-progressziót követően jelentős variabilitást mutat a csomagok között jelentett vizsgálatokban. A bal oldali bizonyíték tartós PFS-előnyt mutat a CDK4/6i folytatásával, beleértve az abemaciklib plusz fulvesztrant kombinációt a postMONARCH vizsgálatban (HR 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); abemaciklib + fulvesztrant; elsődleges elemzés (258 esemény); HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogressziót követően] / 0,73 (CI 0,57–0,95) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS); előrehaladott betegség kezdeti kezeléseként alkalmazott korábbi CDK4/6i plusz aromatázgátló mellett progressziót mutató, vagy adjuváns CDK4/6i + ET alatt/után kiújuló betegek; CDK4/6-gátlás melletti progressziót követően], medián PFS 6,0 hónap (CI 5,6–8,6) [medián PFS; abemaciklib + fulvesztrant; HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogressziót követően] vs. 5,3 hónap (CI 3,7–5,6) [medián PFS; placebo + fulvesztrant; HR+, HER2- ABC; CDK4/6i melletti betegségprogressziót követően]), függetlenül az ESR1 mutációs státusztól, valamint egy metaanalízis a váltott CDK4/6i előnyét mutatja ESR1-mutáns daganatokban (HR 0,66 (CI 0,49–0,89) [PFS ESR1-mutációval rendelkező betegeknél; CDK4/6i plusz ET; olyan betegek, akiknél a daganat progressziója következett be első vonalbeli CDK4/6i kezelés mellett; második vonal]). Ezzel szemben a jobb oldali bizonyíték azt jelzi, hogy a palbociklib folytatása a PALMIRA vizsgálatban nem járt statisztikailag szignifikáns PFS-előnnyel (medián 4,9 hónap (CI 3,6–6,1) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; palbociklib plusz ET; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal] vs. 3,6 hónap (CI 2,5–4,2) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; ET önmagában; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal], HR 0,84 (CI 0,66–1,07) [vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés; hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója következett be első vonalbeli palbociklib plusz ET után; második vonal], p=0,149) (palbociklib plusz ET), a BioPER vizsgálatban pedig az ESR1-mutáns rezisztencia-szignatúra rosszabb PFS-sel társult (HR 22,0 (CI 1,71–282,9) [medián progressziómentes túlélés; alacsony Rb-pontszám, magas ciklin E1-pontszám, ESR1-mutációs szignatúra; olyan nők, akiknél progresszív betegség (PD) jelentkezett, miután klinikai előnyt értek el a közvetlenül megelőző palbociklib plusz ET kezelési rend mellett; a korábbi palbociklib-alapú kezelési rend melletti progresszión túl]) a palbociklib folytatása során. ^{74, 1, 6, 79, 7, 35, 82, 13, 14, 231, 92, 167, 45, 174, 232, 27, 53, 54, 124, 190, 195, 128, 233, 198, 103, 200, 106, 132, 108, 134, 135, 59, 213, 60, 136, 112, 227, 67}

Következtetés

Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelése a CDK4/6-gátlók és az endokrin terápia kombinációján alapul. Progresszió esetén a folyadékbiopszia és a tumorprofilozás elengedhetetlen a célba vehető rezisztenciamechanizmusok azonosításához. Az ESR1 mutációk orális SERD-ekkel célozhatók meg, míg a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérések specifikus útvonalgátlók – mint például az alpelizib, inavolizib vagy kapivaszertib – alkalmazását teszik szükségessé az endokrin érzékenység helyreállítása érdekében. HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban a molekuláris jellemzés – különösen az első vonalbeli endokrin és CDK4/6-gátló terápia melletti betegségprogresszió idején – meghatározza a későbbi kezelést. Az ESR1 mutációk jelenléte támogatja az elaszesztrant alkalmazását, míg a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérései célzott gátlószerek, például az alpelizib és a kapivaszertib alkalmazását irányozzák elő. A HR+, HER2- előrehaladott emlőrák kezdeti kezelése standard módon CDK4/6-gátlókból és endokrin terápiából áll. Progresszió esetén a terápiát a genomiális profilozás alapján szabják személyre; az ESR1 mutációk olyan szerek alkalmazását irányítják, mint az elaszesztrant, míg a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérések célzott gátlószerek, mint például a kapivaszertib vagy az alpelizib alkalmazását jelzik. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiáit kezdetben az endokrin terápiával kombinált CDK4/6i alkalmazása alapján rétegzik. A progresszió során a terápiát a genomiális rezisztenciamechanizmusok határozzák meg: az elaszesztrant és egyéb orális SERD-ek az ESR1-mutációk esetén; az alpelizib, inavolizib vagy kapivaszertib a PIK3CA-alterációk esetén; a kapivaszertib pedig kifejezetten az AKT1- vagy PTEN-alterációk esetében javallott. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiáit a betegség klinikai viselkedéséhez és molekuláris evolúciójához kell igazítani. Míg az első vonalbeli terápia általában endokrin terápiából és egy CDK4/6-gátlóból áll, az endokrin rezisztencia megjelenése nagymértékben specifikus genomiális alterációkon alapul. Progresszió esetén a ctDNS-vezérelt korai beavatkozás ESR1-mutációk jelenlétében olyan szerek alkalmazásával, mint a kamizesztrant vagy az elaszesztrant, jelentősen javítja a kimeneteleket. Ezzel párhuzamosan a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációk azonosítása célzott szerek, például inavolizib vagy kapivaszertib alkalmazását teszi szükségessé, ami igazolja a célzott precíziós medicina kritikus szerepét az előrehaladott emlőrák kezelésében. HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban az első vonalbeli terápia jellemzően endokrin terápia és CDK4/6-gátlók kombinációjából áll. A progressziót követően a folyadékbiopszia döntő szerepet játszik a szerzett rezisztenciamechanizmusok, például az ESR1 mutációk vagy a PIK3CA/AKT1/PTEN alterációk azonosításában. Az ESR1 mutációval rendelkező daganatok esetében előnyösek az új generációs orális SERD-ek, mint például az elacesztrant, míg a PIK3CA/AKT1/PTEN alterációt hordozó daganatok célzott szerekkel, például a kapivaszertib nevű AKT-gátlóval kezelhetők, gyakran megfelelő endokrin bázisterápiával kombinálva. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli terápiája standard módon CDK4/6-gátlókat alkalmaz endokrin terápiával kiegészítve. A progresszió során a kezelési döntések egyre inkább a genomiális profilalkotáson alapulnak (gyakran folyadékbiopszia révén) a célba vehető szerzett rezisztenciamechanizmusok kimutatására. Az ESR1 mutációk irányítják az orális SERD-ek, például az elacesztrant alkalmazását, míg a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációi a célzott útvonalgátlók, például a kapivaszertib endokrin terápiával kombinált alkalmazásához nyújtanak útmutatást. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezelési stratégiája egyre inkább a specifikus rezisztenciamutációk azonosításán alapul a kezdeti endokrin és CDK4/6-gátló terápia után. Az új SERD-ek, mint például az elacesztrant, célzott lehetőségeket kínálnak az ESR1-mutáns daganatok számára, míg az AKT-gátlók, például a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva, jelentős előnyökkel járnak a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó betegeknél. A kizárólag molekuláris markerek alapján történő korai vonalbeli kiválasztást a jelenlegi adatok még nem támasztják alá kellőképpen. HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban a kezdeti kezelés általában CDK4/6-gátlóból és endokrin terápiából áll. Progresszió esetén az olyan molekuláris eltérések vizsgálata, mint az ESR1 és PIK3CA mutációk, irányítja a további ellátást. Az ESR1 mutációk aromatázgátló-rezisztenciát jeleznek, ugyanakkor érzékenységet mutatnak az orális SERD-ekre, például az elaszesztránsra. A PIK3CA mutációk szintén útmutatást adhatnak a célzott terápiához, bár az AKT1-re és PTEN-re vonatkozó specifikus adatok nem kerültek teljes körűen bemutatásra ebben a részben. Mindkét oldali bizonyíték megegyezik abban, hogy a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák első vonalbeli standard ellátása (standard of care) az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva. Az endokrin terápia/CDK4/6-gátlók után ESR1 mutációt kifejlesztő betegeknél az orális SERD-ek – különösen az elaszesztráns – és a ctDNS-vezérelt endokrin váltás következetesen jobb progressziómentes túlélést biztosítanak a hagyományos endokrin monoterápiákhoz képest. Endokrin terápián progressziót mutató HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákban a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk irányítják a másodvonalbeli célzott kezelési sémákat: a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikáns PFS-előnyt mutat a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált tumorok körében, míg az alpeliszib plusz fulvesztrant kifejezetten a PIK3CA-mutáns betegséget célozza meg. A két adatcsomagból származó bizonyítékok szinergikusan térképezik fel a betegség evolúcióját: a klonális PIK3CA mutációk megcélozhatók első vonalban vagy kiújuláskor, míg a CDK4/6-gátlók mellett kialakuló szerzett ESR1 és jelátviteli útvonalbeli rezisztencia dinamikusan követhető a sorozatos ctDNS-vizsgálatokkal, irányítva a későbbi orális SERD vagy kinázgátló kombinációk alkalmazását. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápia plusz CDK4/6-gátlók kombinációjára támaszkodik, amely a PADMA (bal) és a PADMA (jobb) vizsgálatok tanúsága szerint felülmúlja a mono-kemoterápiát. Az endokrin nyomás alatt szerzett ESR1-mutációk a progresszió utáni kezelést a célzott stratégiák felé irányítják, beleértve az új generációs orális SERD-eket, mint például az elaszesztrantot, vagy a CDK4/6i folytatását/váltását alkalmazó rezsimeket, amit a bal oldali (, , ) és a jobb oldali feljegyzések (, , , ) egybehangzóan alátámasztanak. A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációk a terápiát az útvonalspecifikus inhibitorok – mint a kapivaszertib, az alpeliszib és az inavoliszib – felé terelik, miközben a jobb oldali vizsgálati adatok (, , ) kvantitatívan is megerősítik a bal oldali csomagból szintetizált biomarker-vezérelt megközelítést (, , , ). A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése standard módon az endokrin terápia és egy CDK4/6-gátló kombinációjára épül, míg az adjuváns ET alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül progrediáló, PIK3CA-mutáns betegség első vonalbeli környezetben inavoliszib, palbociklib és fulvesztrant kombinációjával célozható meg. Az első vonalbeli endokrin terápiák melletti progressziót követően az ESR1 mutációk terápiás váltást irányítanak elő az orális SERD-ekre, mint például az elaszesztrantra, amit a folyadékbiopszia vagy ctDNA révén történő dinamikus monitorozás támogat. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései az ezt követő célzott terápia kiválasztását az izoforma-specifikus PI3K-gátlók felé irányítják, mint például az alpeliszib (PIK3CA mutációk esetén), vagy a fulvesztranttal kombinált kapivaszertib AKT-gátló felé, amely lefedi a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltéréseket. Az inavoliszib, palbociklib és fulvesztrant hármas kombinációja jelentős progressziómentes túlélési előnyt nyújt endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált betegségben, miközben az ökonometriai modellezés jelentős költséghatékonysági szempontokat emel ki a klinikai bevezetés során. Az első vonalbeli kezelési stratégia az ET+CDK4/6i, korai biomarker-vizsgálattal a PIK3CA mutációk és az endokrin rezisztencia azonosítására. Endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegségben az inavoliszibet is tartalmazó hármas terápia standard opciónak számít. Az endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1 mutáció vizsgálatának kell irányítania az orális SERD-ekkel (elacesztrant) történő kezelést. A korai, ctDNS-vezérelt váltás validált stratégia. A kettős ESR1/PI3K útvonal mutációk kombinált célzott megközelítéseket tehetnek szükségessé. HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban korábbi kezelést követően a PIK3CA mutációk vezérlik a PI3Kα-gátlók (alpeliszib, inavoliszib) alkalmazását, míg az AKT/PTEN alterációk a kapivaszertib plusz fulvesztrant kezelést indokolják. A korai molekuláris profilalkotás és a progressziókor végzett ismételt vizsgálat elengedhetetlen. Az endokrin terápia CDK4/6-gátlóval kombinálva előrehaladott HR+/HER2- emlőrákban az első vonalbeli kezelés preferált alapjává vált, miközben a betegség evolúciója és a rezisztenciamutációk megjelenése korai klinikai lefolyási pályákat határoz meg. Azoknál a betegeknél, akiknél az endokrin terápiát követő progresszió során ESR1-mutációt hordozó előrehaladott emlőrák alakul ki, az új szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek, mint például az elacesztrant) célzott hatékonyságot nyújtanak, és a biomarker-pozitív kohorszokban a standard endokrin lehetőségekhez képest kedvezőbb előnyt igazolnak. A ctDNS-vezérelt intervenció az ESR1-mutációk megjelenésekor lehetővé teszi a korai váltást kamizesztrant és CDK4/6-gátló kombinációjára, amely megőrzi az életminőséget és késlelteti a tünetek romlását, kezelhető, alacsony fokozatú vizuális toxicitás mellett. A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-alterációk meghatározzák a célzott terápia megválasztását az endokrin kezelés sikertelenségét követően, validálva az izoforma-specifikus PI3K-gátlók (alpeliszib, inavoliszib) és az AKT-célzott kezelési rendek (kapivaszertib fulvesztranttal vagy kamizesztranttal kombinálva) alkalmazását. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezdeti kezelésében a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia mindkét bizonyítékcsoportban következetesen a standard első vonalbeli kezelésként jelenik meg, amely a mono-kemoterápiához vagy az önmagában alkalmazott endokrin kezelési rendekhez képest szignifikáns progressziómentes túlélési és betegségkontroll-előnyöket mutat. Az endokrin és CDK4/6-gátló terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutációk kimutatása a következő generációs orális SERD-ek felé irányítja a kezelést; kifejezetten az elacesztrant mutat szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt a standard endokrin monoterápiával szemben az ESR1-mutált kohorszokban. A kiegészítő adatok azt jelzik, hogy a folyadékbiopszián alapuló ctDNS-monitorozás lehetővé teszi a megjelenő ESR1-mutációk korai azonosítását az endokrin terápia időben történő váltásának elindításához, miközben az elacesztranton túl számos új generációs antiösztrogén és SERD – köztük a kamizesztrant és a laszofoxifén – aktivitást mutat ESR1-mutált, CDK4/6-gátlóval előkezelt kohorszokban. Korábbi endokrin terápia mellett progressziót mutató, valamint PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó HR+/HER2- metasztatikus emlőrákos betegeknél ezen útvonal célzott gátlása – leginkább a pan-AKT-gátló kapivaszertib plusz fulvesztranttal vagy PI3K-gátlókkal – szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést. The integration of genomic testing details for PIK3CA, AKT1, and PTEN enables precise molecular stratification, guiding earlier PI3K-directed triplet therapy in high-risk early relapse and defining the cost-effectiveness and clinical gains of pan-AKT inhibition in előkezelt advanced cohorts. Mindkét oldal egyöntetűen megerősíti az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációját mint standard első vonalbeli stratégiát a HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott emlőrákban, miközben olyan endokrin rezisztencia-mechanizmusok jelennek meg az első vonalbeli kezelés során, mint az ESR1-mutációk. Az aromatázgátlók vagy CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően szerzett ESR1-mutációk terápiásan célozható célpontok, amelyek hatékonyan kezelhetők új generációs orális SERD-ekkel, például elacesztranttal, amely a standard endokrin terápiához képest javítja a progressziómentes túlélést. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN patogén elváltozásai a CDK4/6i utáni kezelés megválasztását a jelátviteli útvonalat célzó terápiák felé irányítják, ahol a kapivaszertib plusz fulvesztrant szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt biztosít az AKT-útvonal elváltozásaiban, egyéb célzott stratégiák, mint például az alpeliszib és az inavoliszib mellett. Endocrine therapy plus a CDK4/6 inhibitor is consistently supported across both packets as the standard első vonalbeli backbone for HR+/HER2- advanced breast cancer. Az első vonalbeli kezelés tartóssága szorosan összefügg a kezdeti endokrin szenzitivitási/rezisztencia-mintázatokkal, ami alátámasztja a kockázat szerinti rétegzést és az intenzifikált, biomarkervezérelt kezelési rendek (például inavoliszib-alapú hármas kombinációk) megfontolását korán relabáló vagy primer rezisztens esetekben. Az aromatázgátló/endokrin kezelést követően megszerzett ESR1-mutációk előrejelzik az aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciát, és az orális SERD-ekkel (például elacesztranttal) végzett kezelés klinikai előnyt, valamint a progressziómentes túlélés javulását eredményezi ebben a populációban. Az ESR1-mutációk ctDNS-alapú kimutatása által vezérelt preemptív váltás megváltoztatja a betegség lefolyását, míg az azonos CDK4/6-gátlók folytatása (például a palbociklibbel történő újrakezelés) a progresszión túl általában korlátozott előnnyel jár, különösen ESR1-mutációk jelenléte esetén. A PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-elváltozásokat hordozó daganatok rosszul kontrollálhatók kizárólag standard endokrin báziskezeléssel, azonban reagálnak a specifikus, célzott útvonal-gátló szerekre, beleértve az alpelizibet, az inavolizibet és a kapivaszertibet. A PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval rendelkező előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára a specifikus kinázgátlók (kapivaszertib, alpeliszib, inavoliszib) személyre szabott, célzott lehetőségeket biztosítanak a CDK4/6-progressziót követően, míg a későbbi választási lehetőségek közé az antitest-gyógyszer konjugátumok vagy a szekvenciális kemoterápia tartoznak. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápia és egy CDK4/6-gátló kombinációján alapul, amit a kemoterápiához vagy az önmagukban alkalmazott szerekhez képest elért jelentős betegségkontroll támaszt alá. Az endokrin/CDK4/6-gátló kezelést követően ESR1-mutációt kifejlesztő betegek számára az elakesztrant bizonyítékokkal alátámasztott, célzott, orális SERD monoterápiát jelent, míg a CDK4/6-gátlás váltása vagy folytatása (pl. abemaciklib plusz fulvesztrant) mind az ESR1-mutáns, mind a vad típusú kohorszokban előnyt biztosít. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN molekuláris elváltozásai specifikus útvonalgátlók alkalmazásával irányítják a későbbi célzott kezelést: a PIK3CA-mutáns betegség esetén alpeliszib plusz fulvesztrant, míg az AKT1, PIK3CA vagy PTEN elváltozásokat hordozó daganatok esetében kapivaszertib plusz fulvesztrant adandó. A ctDNS-en keresztül végzett folyadékbiopszia hatékonyan rögzíti a daganat genomikai evolúcióját a progressziót követően, különbséget téve a klonális törzs-mutációk (PIK3CA) és a szerzett endokrin rezisztenciát okozó mutációk (ESR1) között, ezáltal megalapozva a személyre szabott célzott kombinációkat vagy a monitorozást. Az első vonalbeli ellátás következetesen a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápiát határozza meg standard terápiás alapként a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban. Bár a standard első vonalbeli terápia továbbra is a CDK4/6-gátló plusz endokrin terápia marad, a korai vagy primer endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegség első vonalban vagy poszt-adjuváns progresszió esetén inavolizib, palbociklib és fulvesztrant kombinációjával célozható meg. Endokrin terápia és CDK4/6-gátlók melletti progressziót követően az ESR1-mutáns daganatokat következetesen új generációs orális SERD-ekkel, például elaszesztranttal kezelik. Az ESR1-mutációk mind az orális SERD-ekkel (elaszesztrant, kamizesztrant) végzett monoterápiát, mind a kombinációs megközelítéseket (pl. PI3K-gátlókkal történő együttes célzás) irányítják, tükrözve az ER-dependens versus ER-independens rezisztencia-állapotok felé történő evolúciós elágazást. A korábbi endokrin terápia után progressziót mutató, PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-eltéréssel rendelkező betegeknél a célzott kombinációk – beleértve a kapivaszertib plusz fulvesztrantot (AKT1-, PIK3CA- vagy PTEN-eltérések esetén) vagy az alpelizib plusz fulvesztrantot (PIK3CA-mutációk esetén) – szignifikánsan javítják a progressziómentes túlélést. A CDK4/6-gátló utáni terápiás környezetben a kapivaszertibet egyre inkább előnyben részesítik az alpelizibbel szemben a szélesebb mutációs spektrum (PIK3CA, AKT1, PTEN) és az eltérő toxicitási profilok miatt, amit a proaktív folyékony biopszia vagy a szöveti új generációs szekvenálás (NGS) vezérel. Az előrehaladott HR+/HER2- betegség első vonalbeli kezelése egységesen a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápián alapul, miközben a kiindulási endokrin rezisztencia szignifikánsan csökkenti a kezdeti betegségkontrollt mindkét bizonyítékkészletben. Az ESR1-mutációk célzott kezelése endokrin progressziót követően olyan orális SERD-ekkel, mint az elaszesztrant, jelentős klinikai előnyt biztosít, miközben a ctDNS-vezérelt korai intercepciós stratégiák (mint például a kamizesztrant a SERENA-6 vizsgálatban) kiegészítő utakat kínálnak a rezisztencia leküzdésére. A PIK3CA, AKT1 és PTEN útvonal-elváltozások következetesen irányítják az útvonal-specifikus célzott szerek (mint például az alpeliszib, kapivaszertib és inavoliszib) endokrin terápiával kombinált alkalmazását a terápiarezisztencia leküzdése érdekében. Az első vonalbeli standard kezelés egységesen az endokrin terápiára épül CDK4/6-gátlókkal kombinálva. Endokrin terápiát követően progressziót mutató, ESR1-mutáns előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az orális SERD-ek, mint például az elaszesztrant, a hagyományos standard endokrin terápiához képest felülmúló progressziómentes túlélési előnyt mutatnak. A ctDNS ESR1-mutációkra történő monitorozása lehetővé teszi az endokrin rezisztencia korábbi felismerését, és lehetőséget kínál az alap endokrin terápia új orális SERD-ekre történő váltására a CDK4/6-gátlás folytatása mellett. A PI3K/AKT/PTEN útvonal eltéréseinek célzott gátlása alpeliszibbel (PIK3CA-mutációk esetén) vagy kapivaszertibbel (AKT1-, PIK3CA- vagy PTEN-eltérések esetén) endokrin terápiával kombinálva klinikai előnyt biztosít korábbi endokrin alapú kezelés melletti progressziót követően. Az endokrin szerek és a CDK4/6-gátlók kombinációs terápiája jelenti a megkérdőjelezhetetlen első vonalbeli referenciát a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák kezelésében mindkét adathalmazban. A korábbi endokrin terápiát követően progressziót mutató, ESR1-mutáns előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az elacesztrant bizonyított PFS-előnyt biztosít a standard endokrin monoterápiával szemben. Az ESR1-mutáns betegség későbbi kezelési vonalainak vizsgálata az elacesztranton túl más szelektív ER-lebontókra (SERD) és új kombinációkra is kiterjed, amint azt a jobb oldali adatcsomag fázis II/III adatai mutatják. A fulvesztranttal kombinált kapivaszertib hatékony célzott terápiás lehetőség a PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-elváltozásokat hordozó daganatok esetében, míg az alpeliszib és fulvesztrant kombinációja kifejezetten a PIK3CA-mutációkat célozza. Mindkét fél következetesen megállapítja, hogy az első vonalbeli terápia standard módon az endokrin terápiát ciklinfüggő kináz 4 és 6 gátlással kombinálja előrehaladott hormonreceptor-pozitív betegségben. A dokumentumok egyöntetűen hatékony, irányelvek által támogatott célzott terápiás lehetőségként azonosítják az elacesztrantot olyan ESR1-mutációt hordozó, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek számára, akiknél a betegség endokrin alapú terápia mellett progrediált. A jobb oldali bizonyítékok kiegészítik a bal oldali eredményeket azáltal, hogy beszámolnak az ESR1-mutáns előrehaladott betegség esetén vizsgálat alatt álló, új, következő generációs endokrin terápiákról (pl. SERCA-k és PROTAC-ok). Az adatkészletek következetesen igazolják a kapivaszertib plusz fulvesztrant kombinációt mint standard célzott kezelési lehetőséget, amely progressziómentes túlélési előnyt biztosít a PIK3CA, AKT1 vagy PTEN útvonal-alterációkkal rendelkező betegeknél. A jobb oldali bizonyítékok kiegészítik a bal oldali bizonyítékokat azáltal, hogy klinikai vizsgálati adatokat szolgáltatnak a PIK3CA vad típusú daganatokra vonatkozóan (gedatolizib), és részletezik az AKT/PI3K útvonal gátlásával kapcsolatos specifikus toxicitásokat. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése a CDK4/6-gátló és az endokrin terápia kombinációira épül, amelyek javítják a betegségkontrollt és a progressziómentes kimeneteleket. Az endokrin rezisztencia jelentősen lerövidíti a későbbi vonalbeli kezelések időtartamát, a palbociklib progressziót követő folytatása vagy ismételt alkalmazása (rechallenge) pedig nem nyújt érdemi klinikai előnyt az egy hatóanyagos vagy alternatív szisztémás terápiákkal szemben. Az endokrin terápia után progrediáló, ESR1-mutációt hordozó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegeknél az új orális szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD-ek), különösen az elacesztrant, a standard aromatázgátlóknál vagy a fulvesztrant monoterápiánál jobb klinikai hatásosságot biztosítanak. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN elváltozásai azonosítják azokat a betegeket, akik kifejezett előnyben részesülnek a fulvesztranttal kombinált, célzott PAM-útvonal-gátlókból; ideértve a kapivaszertibet AKT1/PIK3CA/PTEN elváltozások esetén, valamint az alpeliszibet vagy inavoliszibet PIK3CA-mutációk esetén. Az előrehaladott HR+/HER2- emlőrák első vonalbeli kezelésének középpontjában következetesen a CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia áll, amely a monoterápiához vagy a standard kemoterápiához képest felülmúló progressziómentes túlélést biztosít. Azoknál a betegeknél, akiknél az endokrin progressziót követően ESR1-mutációk alakulnak ki, a célzott orális SERD-ek (mint például az elaczesztrant) célzott hatásosságot nyújtanak, miközben a specifikus CDK4/6-gátló folytatási stratégiák (mint például az abemaciklib plusz fulvesztrant) megőrzik aktivitásukat. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései irányítják a célzott másodvonalbeli és későbbi kezelési rendeket: a kapivaszertib plusz fulvesztrant hatásos a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterált betegségben, míg az alpeliszib- és inavoliszib-kombinációk dedikált célzott terápiát biztosítanak a PIK3CA-mutált daganatokban. A HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegség első vonalbeli kezelése következetesen a CDK4/6-gátlással kombinált endokrin terápiára épül, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelentősen rontja a kezelés időtartamát és a progressziómentes túlélést. Az endokrin terápia után progressziót mutató, ESR1-mutációt fejlesztő betegeknél az új típusú orális SERD-ekre (például elacesztrantra vagy kamizesztrantra) történő, kvalitatív ctDNS-kimutatáson alapuló célzott váltás következetesen javítja a betegségkontrollt. A PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk egy olyan agresszív fenotípust határoznak meg, amely indokolja az útvonal gátlását: a kapivaszertib- vagy alpeliszib-kombinációk hatékonyan célozzák a rezisztenciát előkezelt betegségben, míg az inavoliszib hozzáadása a palbociklibhez és fulvesztránthoz kifejezett progressziómentes túlélési előnyt nyújt korai/adjuváns endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutált betegségben. Az első vonalbeli kezelés következetesen a CDK4/6-gátló és endokrin terápia kombinációira épül, amelyek a monoterápiás kemoterápiához képest jobb kimeneteleket mutatnak, bár az endokrin és sejtciklus-rezisztencia elkerülhetetlenül kialakul. Az endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutált előrehaladott emlőrák kifejezetten profitál a szelektív ösztrogénreceptor-lebontókból (pl. elacesztrant, kamizesztrant, giredesztrant), valamint a fulvesztránttal kombinált folytatólagos CDK4/6-gátlásból. Olyan korábban endokrin kezelésben részesült betegeknél, akiknek a daganata PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltéréseket hordoz, a célzott kombinációk – mint például a kapivaszertib plusz fulvesztrant és az alpeliszib plusz fulvesztrant – klinikailag jelentős progressziómentes túlélési előnyt nyújtanak az önmagában alkalmazott endokrin terápiához képest. A CDK4/6-gátlóval kombinált endokrin terápia jelenti az elismert első vonalbeli standard ellátást előrehaladott vagy metasztatikus HR+/HER2- emlőrákban, amely az önmagában alkalmazott endokrin terápiához vagy kemoterápiához képest késlelteti a betegség progresszióját. Az ESR1 mutációk kimutatásával jelzett endokrin rezisztencia kialakulásakor az új típusú orális SERD-ek – különösen az elacesztrant, valamint a feltörekvő SERD-ek, mint a kamizesztrant és az imlunesztrant – validált célzott lehetőségek, amelyek a hagyományos endokrin monoterápiához képest szignifikánsan meghosszabbítják a progressziómentes túlélést. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései meghatározzák az első vonalbeli endokrin kezelésekkel szembeni rezisztenciát, és útmutatást nyújtanak a célzott útvonalgátlók kiválasztásához – kifejezetten a kapivaszertib plusz fulvesztrant kombinációhoz AKT/PI3K/PTEN eltérések esetén, illetve az alpeliszib plusz fulvesztrant kombinációhoz PIK3CA mutációk esetén – a betegség feletti kontroll helyreállítása érdekében. A folyadékbiopszián alapuló ctDNS-profilozás lehetővé teszi az újonnan megjelenő rezisztencia-eltérések időben történő felismerését, miközben a kezdeti progressziót követő terápiás lehetőségek magukban foglalják mind az útvonalspecifikus célzott kombinációkat, mind a folytatott CDK4/6-gátlási stratégiákat. Az első vonalbeli kezelés következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás kombinációjára épül; a molekuláris profilozás, például az ESR1-vizsgálat kiinduláskor minimálisan cselekvésképes (actionable) az alacsony kezdeti mutációs gyakoriság miatt, azonban klinikai értéke megnő, amint az első terápiás vonalak során szerzett rezisztencia alakul ki. Az aromatázgátló és CDK4/6-gátló kezelést követő progresszió során szerzett ESR1-mutációk olyan terápiásan célozható célpontok, amelyek hatékonyan kezelhetők orális SERD-ekkel, például elaszesztranttal; ezek jelentős progressziómentes túlélési előnyt biztosítanak, különösen azoknál a betegeknél, akiknél korábban tartós válasz volt megfigyelhető a CDK4/6-gátlókra. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi endokrin és CDK4/6-gátló terápia után PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-eltérések igazolhatók, a célzott útvonalgátlás – kifejezetten a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva – szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést a standard, önmagában alkalmazott fulvesztranthoz képest, ami a gyógyszerosztályra jellemző toxicitásokkal jár együtt, így proaktív monitorozást tesz szükségessé. A progressziót követő stratégiák személyre szabott kiválasztást igényelnek: a CDK4/6-gátló folytatása vagy váltása (például abemaciklib plusz fulvesztrant) az ESR1 vagy PIK3CA mutációs státusztól függetlenül előnyt biztosít, míg a specifikus monoterápiás újrakezelés (palbociklib) nem mutat hatékonyságot. Továbbá az új, több célpontot célzó kombinációk (például a gedatolizib-triplet PIK3CA vad típusú daganatokban) és a kettős ESR1/PI3K útvonalbeli ko-mutációk hatása tovább finomítja a terápiás szekvenciát. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelése következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás kombinációján alapul, amely a monoterápiához képest jobb betegségkontrollt biztosít. Az elsődleges, szemben a másodlagos endokrin rezisztenciával, valamint az olyan specifikus együttes mutációk, mint a pNF1m, olyan betegcsoportokat azonosítanak, amelyeknél jelentősen csökkent az első vonalbeli CDK4/6i-terápia tartóssága. A korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutációk megjelenése az új orális SERD-ek – például az elakesztrant – felé irányítja a kezelést, amelyek a standard endokrin monoterápiákhoz képest jobb klinikai kimeneteleket biztosítanak. A folyadékbiopszián alapuló ctDNS-monitorozás elősegíti az ESR1-mutáns klónok időben történő felismerését, támogatva a váltást az új típusú SERD-ekre, amelyek kifejezett ER-célpont-kötődést és a betegség downstream szuppresszióját érik el. A CDK4/6-gátlás progresszió utáni folytatásának klinikai haszna erősen függ az alkalmazott specifikus szertől és stratégiától; az abemaciklibre való váltás előnyt mutat, míg a palbociklibbel történő újrakezelés (rechallenge) nem tudta szignifikánsan javítani a PFS-t. A PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó daganatok esetében a progressziómentes intervallumok megrövidülnek a hagyományos endokrin báziskezelések mellett, azonban célzott klinikai előny érhető el az útvonal-specifikus szerekkel, beleértve a kapivaszertibet, az alpeliszibet és az inavolizibet. A genomiális alterációk kimutatásának és a downstream jelátviteli útvonal monitorozásának kombinációja segít a célzott terápiás választásban a PI3K- és AKT-inhibitorok között, hatékony szalvázs stratégiákat biztosítva a CDK4/6i-kezelés kudarca után. HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrák kezdeti kezelésére az endokrin terápia és a CDK4/6-inhibitor kombinációja jelenti az egységes ellátási standardot, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelenléte jelentősen csökkenti a progressziómentes intervallumokat és a kezelés időtartamát. Az ESR1-mutációk gyakran szerzett rezisztenciamechanizmusként jelennek meg korábbi aromatázgátló- és CDK4/6-inhibitor-expozíciót követően; a célzott orális SERD-ek (elacesztrant, kamizesztrant) betegségkontrollt és a progresszió kockázatának csökkenését biztosítják a korábbi endokrin kezelési rendek során vagy azokat követően fellépő progresszió esetén. Az adjuváns endokrin terápia alatt vagy röviddel azt követően kiújuló, PIK3CA-mutációt hordozó HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az inavolisib hozzáadása a palbociklibhez és a fulvesztránthoz következetes és statisztikailag szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt biztosít a kizárólag palbociklibből és fulvesztrántból álló kezeléshez képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérések rezisztenciát eredményeznek és célzott másodvonalbeli terápiát indokolnak: míg az alpeliszib a PIK3CA-mutációkat célozza, a kapivaszertib fulvesztránttal kombinálva széles körű aktivitást mutat a PIK3CA, AKT1 és PTEN eltérések esetén az endokrin terápia melletti progressziót követően. Az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva az adathalmazok alapján a HR-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrák alapvető első vonalbeli terápiás bázisát képezi. Endokrin és CDK4/6-gátló terápia után szerzett ESR1-mutációval rendelkező betegeknél a célzott orális SERD-ek (mint például az elacesztrant vagy a kamizesztrant kombinációi) jobb klinikai előnyt és progressziómentes túlélést biztosítanak a standard endokrin terápiákhoz képest. A PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat hordozó HR+/HER2- daganatok esetében a PI3K-AKT-mTOR útvonal szelektív szerekkel (mint például a kapivaszertib, az inavoliszib vagy az alpeliszib endokrin terápiával kombinálva) történő célzása szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést az endokrin rezisztencia kialakulását követően. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák standard első vonalbeli kezelési stratégiája következetesen az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlás kombinációján alapul, bár az intrinszik vagy szerzett rezisztencia elkerülhetetlenül kialakul. Az endokrin terápia és a CDK4/6-gátlók mellett bekövetkező progressziót követően az orális SERD-ek – különösen az elacesztrant és a vizsgálati szerek, mint például az imlunesztrant és a kamizesztrant – célzott terápiás hatékonyságot nyújtanak kifejezetten az ESR1-mutáns populációban. A PI3K/AKT/PTEN tengely célzása a kezelést az útvonal eltéréseihez igazítja: az inavoliszibalapú hármas kombinációk aktívak a PIK3CA-mutáns, korán kiújuló/első vonalbeli betegségben, míg a kapivaszertib plusz fulvesztrant igazolt hatékonyságot nyújt a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-alterált (beleértve a PTEN-hiányos) metasztatikus daganatokban az endokrin progressziót követően. Az endokrin terápia és a CDK4/6-gátló kombinációja továbbra is a HR+/HER2- előrehaladott emlőrák alapvető első vonalbeli kezelése marad, miközben a korai endokrin-rezisztens, PIK3CA-mutáns betegség klinikai előnyt mutat az inavoliszib, palbociklib és fulvesztrant alkalmazásával végzett első vonalbeli hármas intenzifikációból. Azon HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek esetében, akiknél endokrin terápiát és CDK4/6-gátlókat követő progresszió után ESR1-mutációk alakulnak ki, az új generációs orális endokrin degraderek – különösen az elaszesztrant – szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt biztosítanak a hagyományos, standard ellátást jelentő endokrin monoterápiákkal szemben. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN gének tumoros elváltozásai meghatározzák a célzott útvonalgátlók kiválasztását endokrin terápiával kombinálva a progressziót követően; a kapivaszertib és fulvesztrant kombinációja igazolt PFS-javulást nyújt a PIK3CA-, AKT1- és PTEN-alterált tumorok esetében, míg az alpeliszib továbbra is a PIK3CA-mutáns betegségre korlátozódó opció marad, mérlegelve eltérő toxicitási profiljukat. HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegség kezdeti terápiájaként az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal való kombinálása jelenti a következetes alapvető stratégiát. Az elsődleges és másodlagos endokrin rezisztencia jelentősen lerövidíti a betegségkontroll időtartamát a CDK4/6-gátló alapú első vonalbeli kezelési rendek mellett, és a palbociklib progressziót követő folytatása vagy ismételt alkalmazása (rechallenge) célzott biomarker-szelekció nélkül korlátozott hatékonyságot mutat. CDK4/6-gátlókkal vagy anélkül végzett endokrin terápiát követő progresszió után az új generációs orális SERD-ek, mint például az elaszesztrant, célzott klinikai hatékonyságot nyújtanak kifejezetten az aktiváló ESR1 mutációkat hordozó betegeknél. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN eltérései a célzott útvonalgátlás felé irányítják a kezelést, mint például az inavolizibalapú hármas terápia, illetve a kapivaszertib- vagy alpelizibtartalmú, fulvesztranttal kombinált kezelési rendek alkalmazása korábbi endokrin terápiák során bekövetkezett progressziót követően. A ctDNA-n vagy szöveti NGS-en keresztül végzett genomiális profilalkotás lehetővé teszi a célzottan kezelhető ESR1, PIK3CA, AKT1 és PTEN variánsok azonosítását a progresszió utáni terápiák irányításához, bár a gyakorlati megvalósítás folyamatos prospektív validálást igényel. Az első vonalbeli terápia rutinszerűen kombinálja az endokrin terápiát CDK4/6-gátlókkal, azonban az elsődleges endokrin rezisztencia jelentősen megrövidült betegségkontrollt vetít előre az első vonalbeli kombinációk mellett. Az endokrin progressziót követően ESR1-mutációt kifejlesztő betegeknél a következő generációs szelektív ösztrogénreceptor-lebontókra (SERD-ekre), például elacesztránsra vagy kamizesztránsra történő váltás szignifikánsan javítja a progressziómentes túlélést a standard endokrin terápiához képest. A PIK3CA, AKT1 vagy PTEN génekben található genomiális alterációk azonosítják azokat a betegeket, akiknél jelentős progressziómentes túlélési előny érhető el a célzott útvonal-gátlókkal, mint például az inavolizibbel (első vonalbeli hármas kombinációs terápiában) és a kapivaszertibbel (fulvesztranttal vagy új generációs SERD-ekkel, például kamizesztranttal kombinálva). CDK4/6 inhibitor and endocrine therapy combinations represent the established első vonalbeli standard of care across both sets of sources (e265, e380). A klinikai endokrin rezisztencia markerei rövidebb progressziómentes intervallumokkal vagy a kezelés megszakításával korrelálnak az első vonalbeli terápia során (e270, e283), míg a valós életből származó bizonyítékok ezt kiegészítve részletezik a mechanisztikus rezisztencia-útvonalakat és a szerek közötti teljes túlélési különbségeket (e377, e393). Az új orális SERD-ek, mint például az elakesztrant, a kamizesztrant és az imlunesztrant, aktivitást mutatnak ESR1-mutáns betegségben a korábbi endokrin terápiát követően, a folyadékbiopszia pedig lehetőséget nyújt a megjelenő mutációk kimutatására (e278, e318, e384, e390, e405). A jóváhagyott SERD-ekkel végzett monoterápián túl az új generációs endokrin stratégiák különféle szereket (laszofoxifén, kamizesztrant, imlunesztrant) és ctDNS-vezérelt intercepciós protokollokat foglalnak magukban (e278, e318, e388, e405). A PI3K/AKT/mTOR tengelyt célzó gátlószerek – kifejezetten a kapivaszertib a PIK3CA/AKT1/PTEN elváltozások esetén, valamint az inavoliszib vagy az alpeliszib a PIK3CA mutációk esetén – bizonyított klinikai előnyt nyújtanak endokrin terápiával kombinálva biomarker alapján szelektált előrehaladott betegségben (e268, e298, e428, e432). The packets complement one another by spanning első vonalbeli triplet interventions (inavolisib in INAVO120, e289, e298) and post-progression AKT inhibition across specific genomic sub-cohorts including PTEN deficiency (capivasertib in CAPItello-291, e428, e431). A mindkét oldalról származó bizonyítékok egyetértést mutatnak abban, hogy az első vonalbeli standard kezelés középpontjában a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia áll, valamint hogy az elsődleges vagy korai endokrin rezisztencia szignifikánsan rontja a progressziómentes túlélést és a kezelés abbahagyásáig eltelt időt. Mindkét bizonyítékcsomag alapján az ESR1-mutációk kimutatása az orális SERD-ek vagy a következő generációs endokrin terápiák, például az elaszesztráns vagy a kamizesztráns felé irányítja a kezelést, amelyek a standard endokrin monoterápiához képest jelentős progressziómentes túlélési előnyt mutatnak. A PI3K/AKT/PTEN útvonal elváltozásainak célzott gátlása kapivaszertibbel (pan-AKT-gátló) vagy inavolizibbel (PI3Kα-gátló) endokrin terápiával kombinálva szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt eredményez az önmagában alkalmazott standard terápiához képest endokrinrezisztens környezetben. Mindkét csomag egyetért abban, hogy az első vonalbeli standard kezelés az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva, és a kiindulási endokrinrezisztencia-státusz jelentősen lerövidíti a kezelés abbahagyásáig eltelt időt. Mindkét csomag bizonyítékai alátámasztják, hogy az új orális SERD-ek (elacesztrant és kamizesztrant) klinikai aktivitást mutatnak és késleltetik a betegség progresszióját ESR1 mutációt hordozó, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban korábbi endokrin progressziót követően, míg a palbociklib újbóli alkalmazása (rechallenge) gyenge betegségkontrollt eredményez. Mindkét csomag alapján a PIK3CA, AKT1 és PTEN alterációk negatív prognosztikai markerként szolgálnak standard endokrin kombinációk mellett, ugyanakkor célba vehető terápiás célpontokat jelentenek specifikus útvonal-gátlók, köztük az inavolizib és a kapivaszertib számára. A CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia mindkét csomagban következetesen dokumentáltan a standard első vonalbeli kezelési rend HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott betegségben. A célzott orális SERD-terápia, különösen az elacesztrant, következetesen progressziómentes túlélési előnyt mutat a standard endokrin monoterápiával szemben az endokrin progressziót követően ESR1 mutációt hordozó daganatokban. A megjelenő ESR1 mutációk folyadékbiopsziás követése kiegészíti a klinikai döntéshozatalt, támogatva a terápiás váltást vagy a progresszió utáni stratégiákat az új generációs orális SERD-ekkel és a fulvesztranton túli szelektív modulátorokkal. A PI3K/AKT/PTEN útvonal célzása a szelektív AKT-gátló kapivaszertib és a fulvesztrant kombinációjával mindkét csomagban következetesen alátámasztott, hatékony stratégiaként szolgál az endokrin rezisztencia leküzdésére PIK3CA, AKT1 vagy PTEN alterációkat hordozó betegeknél. A HR+/HER2- előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelésének középpontjában következetesen a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia áll, amely során az idő múlásával dinamikusan jelennek meg a szerzett endokrin rezisztencia mechanizmusai, mint például az ESR1 mutációk. Az endokrin terápia melletti progressziót követően az ESR1-mutáns HR+/HER2- előrehaladott betegségben szenvedő betegek szelektív és következetes klinikai előnyben részesülnek az orális SERD-ekből (mint például az elacesztrant) és az új, ER-célzott lebontó stratégiákból a hagyományos standard endokrin monoterápiához képest. A progresszió utáni stratégiákat az ESR1-mutáns környezetben kiegészíti a dinamikus, ctDNS-vezérelt korai váltás a következő generációs SERD-ekre/kombinációkra, valamint a szelektív CDK4/6-gátló-váltás (mint például az abemaciklib), míg az ugyanazzal a szerrel (palbociklib) történő egyszerű újrakezelés minimális haszonnal jár. A PIK3CA-, AKT1- és PTEN-alterációk endokrin rezisztenciát és rosszabb kimeneteleket idéznek elő, azonban az útvonal-specifikus célzott szerek kiválasztása (mint például a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva) szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést előrehaladott, előkezelt betegségben. A PI3K/AKT/PTEN-alterációt mutató betegség kezelését szélesítik a különböző célzott kombinációkra (például a gedatolizib-alapú kezelési rendekre és az everolimuszra) vonatkozó bizonyítékok, a CDK4/6i-expozícióhoz viszonyított eltérő időzítés, valamint az osztályspecifikus toxicitások, mint a hiperglikémia és a hasmenés proaktív kezelése. A CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápia mindkét dokumentumcsomagban következetesen a standard első vonalbeli ellátás alapjaként jelenik meg HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban, amely az endokrin monoterápiához képest szignifikánsan meghosszabbítja a betegségkontrollt. Az első vonalbeli terápia során szerzett ESR1 mutációk endokrin rezisztenciával és rövidebb túléléssel társulnak; a ctDNS-alapú kimutatás olyan monitorozást tesz lehetővé, amely segítheti a korai terápiás adaptációt, például az endokrin partner cseréjét a CDK4/6-gátlás folytatása mellett. Az új orális SERD-ek – túlnyomórészt az elacesztrant – szignifikáns daganatellenes aktivitást és progressziómentes túlélési előnyt mutatnak endokrin progressziót követően HR-pozitív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákban, a legnagyobb klinikai előnnyel az ESR1-mutáns betegségcsoportban. Ugyanazon CDK4/6-gátló (kifejezetten a palbociklib) folytatása vagy újbóli alkalmazása (rechallenge) a progresszió után korlátozott klinikai előnnyel jár, és nem bizonyul felettesnek az önmagában alkalmazott endokrin monoterápiához képest, különösen akkor, ha kiindulási ESR1 mutációk vagy sejtciklus-rezisztencia markerek vannak jelen; mindazonáltal a CDK4/6-gátlók cseréje vagy fulvesztranttal/új SERD-ekkel történő kombinálása aktivitást mutat. A PIK3CA, AKT1 és PTEN molekuláris elváltozásai rezisztenciát váltanak ki az endokrin és CDK4/6-terápiákkal szemben, és rövidebb progressziómentes túlélést eredményeznek; az ezen útvonalat célzó beavatkozások – beleértve az AKT-gátlást kapivaszertib-kombinációkkal, valamint a PI3K-gátlást inavolizibbel vagy alpelizibbel – klinikai előnyt mutatnak, és irányt mutatnak a terápia megválasztásában a korábbi kezelési vonalakat követően. Mindkét fél következetesen a CDK4/6-gátló plusz endokrin terápiát határozza meg kezdeti standard ellátásként, míg a palbociklib folytatása/újbóli alkalmazása (rechallenge) palbociklib melletti progressziót követően nem mutat PFS-fölényt az önmagában alkalmazott endokrin terápiával szemben. Mindkét fél igazolja, hogy az elacesztrant szignifikáns progressziómentes túlélési előnyt biztosít a standard endokrin monoterápiával szemben ESR1-mutáns előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, különösen hosszan tartó korábbi CDK4/6-gátló expozíciót követően. A vizsgálati anyagok egymást kiegészítő bizonyítékokkal szolgálnak az új antiösztrogén modalitásokról (új generációs SERD-ek, SERCA-k és PROTAC-ok), valamint a CDK4/6-gátló utáni CDK4/6-gátló váltásról az ESR1-vezérelt endokrin rezisztencia leküzdésében. Mindkét fél igazolja, hogy a kapivaszertib fulvesztranttal kombinálva szignifikánsan megnyújtja a progressziómentes túlélést PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval rendelkező, HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél az endokrin terápia melletti progressziót követően. A két vizsgálati anyag együttesen szélesíti a PI3K/AKT/PTEN útvonal alterációinak kezelési spektrumát azáltal, hogy kontextusba helyezi a genomiális prevalenciát, a ctDNS kimutatási pontosságát, a szekvenciális mTOR/PI3K-célzást és a gedatolizibalapú kezelési rendeket az AKT-gátlás mellett. Mindkét bizonyítékcsomag alapján a CDK4/6-gátlók endokrin terápiával kombinálva jelentik a megerősített standard első vonalbeli kezelést az előrehaladott HR-pozitív emlőrák esetében, szignifikánsan meghosszabbítva a progressziómentes és a teljes túlélést. Az ESR1-mutációk célzása új szelektív ösztrogénreceptor-lebontókkal (SERD), mint például az elacesztranttal, javítja a progressziómentes kimeneteleket a korábbi endokrin terápia melletti progressziót követően. A PIK3CA-, AKT1- vagy PTEN-alterációkat célzó terápiás stratégiák közé tartozik a kapivaszertib plusz fulvesztrant alkalmazása az endokrin progressziót követően, valamint az újonnan megjelenő célzott gátlószerek, mint például az inavoliszib PIK3CA-mutációt hordozó betegség esetén. Az első vonalbeli vagy korai kezelési stratégiák következetesen a CDK4/6-gátlókkal kombinált endokrin terápiára támaszkodnak a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása érdekében hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákban, amint azt a 34830800, a PALMIRA, a pmid:37382948 és a MONARCH 3 vizsgálatok is alátámasztják. Mindkét fél következetesen megállapítja, hogy az új szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (SERD), mint például az elacesztrant, klinikai előnyt nyújtanak és meghosszabbítják a progressziómentes túlélést az endokrin progressziót követően az ESR1-mutációt hordozó betegeknél (pmid:41201834, EMERALD, pmid:39118705, EMERALD, RAD1901-005). A PIK3CA-, AKT1- és PTEN-elváltozások irányítják a célzott terápia kiválasztását a korábbi endokrin/CDK4/6-gátló kezelést követően; a kapivaszertib-kombinációk igazolt PFS-javulást nyújtanak az AKT-útvonalban érintett betegségekben (CAPItello-291, CAPItello-291), míg az új PI3K-útvonalra ható szerek, mint például az inavolizib, klinikai aktivitást mutatnak a PIK3CA-mutáns daganatokban (NCT03006172). ^{116, 146, 75, 148, 149, 76, 150, 151, 1, 78, 3, 152, 5, 6, 79, 117, 80, 8, 9, 10, 35, 81, 36, 37, 38, 119, 82, 156, 12, 86, 41, 87, 15, 88, 16, 89, 18, 160, 90, 91, 161, 92, 162, 19, 42, 93, 163, 20, 44, 94, 95, 120, 21, 96, 168, 97, 98, 170, 171, 172, 22, 45, 173, 99, 121, 122, 174, 47, 175, 25, 177, 48, 178, 179, 26, 50, 27, 52, 53, 123, 54, 100, 183, 101, 102, 28, 186, 187, 125, 126, 29, 189, 56, 127, 193, 128, 129, 196, 197, 198, 103, 130, 57, 58, 104, 131, 200, 105, 106, 203, 107, 108, 133, 206, 207, 134, 209, 135, 59, 212, 213, 216, 217, 109, 136, 218, 137, 110, 138, 220, 139, 221, 30, 222, 140, 141, 111, 226, 112, 64, 65, 66, 142, 113, 114, 31, 115, 67, 143, 32, 144, 68, 69, 70, 71, 34, 72, 73}

Hivatkozások

1. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. PMID 34392831
2. Endocrine resistance in breast cancer: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. PMID 34623477
3. Endocrine Treatment for Breast Cancer Patients Revisited-History, Standard of Care, and Possibilities of Improvement. PMID 34830800
4. Targeting AKT in ER-Positive HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: From Molecular Promises to Real Life Pitfalls? PMID 34948307
5. How to Treat HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer Patients after CDK4/6 Inhibitors: An Unfinished Story. PMID 35330128
6. Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role. PMID 35923930
7. New steps on an old path: Novel estrogen receptor inhibitors in breast cancer PMID 36374739
8. How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer. PMID 36806375
9. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors and Predictive Biomarkers of Response in HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer-A Review of the Literature. PMID 36900131
10. Role of the Molecular Tumor Board for the Personalized Treatment of Patients with Metastatic Breast Cancer: A Focus on the State of the Art in Italy PMID 36980613
11. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023 PMID 37308117
12. Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors for Treatment of Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer: A Review. PMID 37382948
13. Recent Developments in the Therapeutic Landscape of Advanced or Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 37817306
14. Progression after First-Line Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Treatment: Analysis of Molecular Mechanisms and Clinical Data. PMID 37833875
15. The Evolving Pathways of the Efficacy of and Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. PMID 37835528
16. Metastatic ER+ Breast Cancer: Mechanisms of Resistance and Future Therapeutic Approaches PMID 38003387
17. Genetic Testing Enhances the Precision Diagnosis and Treatment of Breast Cancer. PMID 38068930
18. Current and emerging treatment approaches for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer PMID 38211404
19. Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Following Treatment Progression via CDK4/6 Inhibitors: A Literature Review. PMID 38617842
20. Navigating the complexity of PI3K/AKT pathway in HER-2 negative breast cancer: biomarkers and beyond PMID 38815877
21. Palbociclib: Randomized Studies and Real-world Evidence as the Basis for Therapeutic Planning in Metastatic Breast Cancer. PMID 39229634
22. Using bioinformatics and artificial intelligence to map the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor biomarker landscape in breast cancer. PMID 39530636
23. Clinical Impact of Somatic Genomic Testing on Breast Cancer Care PMID 39541893
24. New Emerging Therapies Targeting PI3K/AKT/mTOR/PTEN Pathway in Hormonal Receptor-Positive and HER2-Negative Breast Cancer-Current State and Molecular Pathology Perspective. PMID 39796647
25. Cell-free tumor DNA analysis in advanced or metastatic breast cancer patients: mutation frequencies, testing intention, and clinical impact. PMID 39839709
26. Liquid biopsy: Cell-free DNA based analysis in breast cancer. PMID 40027284
27. Clinical Actionability of Molecular Targets in Multi-Ethnic Breast Cancer Patients: A Retrospective Single-Institutional Study. PMID 40192953
28. After a CDK4/6 Inhibitor: State of the Art in Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer PMID 40540707
29. Understanding and overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in HR+/HER2- metastatic breast cancer: clinical and molecular perspectives. PMID 40656600
30. Beyond timing, toward precision: insights from CDK4/6 inhibitor trials in metastatic breast cancer. PMID 42120413
31. Precision Endocrine-Based Combinations After CDK4/6 Inhibitor Progression in HR-Positive Metastatic Breast Cancer. PMID 42445743
32. Emerging Strategies Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway in HR+/HER2- Advanced Breast Cancer. PMID 42518131
33. Liquid biopsy in breast cancer: current biomarker platforms and clinical applications. PMID 42558869
34. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors and the breast cancer immune ecosystem: immune remodeling, resistance, and therapeutic reprogramming. PMID 42698831
35. CDK4/6 Inhibitors-Overcoming Endocrine Resistance Is the Standard in Patients with Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 36980649
36. CDK4/6 inhibitor resistance in estrogen receptor positive breast cancer, a 2023 perspective PMID 37035239
37. Filling the Gap after CDK4/6 Inhibitors: Novel Endocrine and Biologic Treatment Options for Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer. PMID 37046675
38. Design of SERENA-6, a phase III switching trial of camizestrant in ESR1-mutant breast cancer during first-line treatment. PMID 37070653
39. A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm. PMID 37349954
40. CDK4/6 Inhibitor Resistance in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Translational Research, Clinical Trials, and Future Directions. PMID 37511548
41. Emerging systemic therapy options beyond CDK4/6 inhibitors for hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer. PMID 37684290
42. Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2− advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3 PMID 38729566
43. Clinical applications of next-generation sequencing-based ctDNA analyses in breast cancer: defining treatment targets and dynamic changes during disease progression. PMID 38867388
44. Mechanisms of sensitivity and resistance to CDK4/CDK6 inhibitors in hormone receptor-positive breast cancer treatment PMID 38943828
45. The journey of patients affected by metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer from CDK 4/6 inhibitors to second-line treatment: A real-world analysis of 701 patients enrolled in the GIM14/BIOMETA study PMID 39536433
46. Mechanisms of endocrine resistance in hormone receptor-positive breast cancer. PMID 39544302
47. Beyond Hormone Receptors: liquid biopsy tools to unveil new clinical meanings and empower therapeutic decision-making in Luminal-like metastatic breast cancer. PMID 39708442
48. Real-world clinical multi-omics analyses reveal bifurcation of ER-independent and ER-dependent drug resistance to CDK4/6 inhibitors. PMID 39843429
49. Targeting CDK4/6 in breast cancer. PMID 39930131
50. CDK4/6 as a Therapeutic Target in HR+/HER2- Breast Cancer Cells-Current Treatment Status. PMID 40149372
51. Expert Consensus on the Clinical Application of PI3K/AKT/mTOR Inhibitors in the Treatment of Breast Cancer (2025 Edition). PMID 40206206
52. Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies to Overcome Resistance to Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibitors in Advanced ER+/HER2- Breast Cancer. PMID 40244377
53. Second-Line Endocrine Therapy With or Without Palbociclib Rechallenge in Patients With Hormone Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: PALMIRA Trial PMID 40294349
54. Treatment Sequencing in Metastatic HR+/HER2- Breast Cancer: A Delphi Consensus. PMID 40361341
55. The Role of Immunotherapy and Immune Modulators in Hormone-Positive Breast Cancer: Implications for Localized and Metastatic Disease. PMID 40566067
56. Circulating tumor DNA mutational landscape and dynamics after progression on a CDK4/6 inhibitor in the PACE phase II trial for metastatic HR-positive/HER2-negative breast cancer. PMID 40714513
57. A Decade After Approval of the First CDK4/6 Inhibitor: A Look Back at Palbociclib's Journey from Discovery to Approval and What's Next in CDK Inhibition in Breast Cancer. PMID 41087648
58. Patient-reported outcomes in the SERENA-6 trial of camizestrant plus CDK4/6 inhibitor in patients with advanced breast cancer and emergent ESR1 mutations during first-line endocrine-based therapy. PMID 41125211
59. Predicting progression-free survival in hormone-receptor positive (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) treated with CDK4/6 inhibitors: A machine learning approach PMID 41637793
60. Real-world treatment patterns and sequencing in patients with advanced / metastatic HR+/HER2- breast cancer in Europe and the United States. PMID 41719678
61. Romanian Consensus Statement for Hormone Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer (HR+/HER2- mBC) and Triple-Negative Metastatic Breast Cancer (mTNBC). PMID 41744884
62. Bevacizumab and Paclitaxel in Advanced, Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: Multifactor Dimensionality Reduction Methodology to Identify Best Overall Survival. PMID 42065063
63. Expert recommendations for PIK3CA testing in HR+/HER2- locally advanced and metastatic breast cancer. PMID 42140989
64. New perspectives on endocrine therapy suitability for hormone receptor-positive metastatic breast cancer in clinical practice. PMID 42263382
65. Navigating first- and second-line treatment options in hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer. PMID 42266036
66. First-line ET plus palbociclib versus standard mono-chemotherapy in high-risk HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer and indication for chemotherapy: primary results from the randomized phase IV PADMA study. PMID 42275799
67. SERENA-6 visual patient-reported outcomes and safety: camizestrant for emerging ESR1m advanced breast cancer during first-line endocrine-based therapy. PMID 42496653
68. Dynamic circulating tumor DNA profiling of ESR1 mutations in HR+/HER2- advanced breast cancer: from prognostic biomarker to clinical decision-making - a comprehensive review. PMID 42601904
69. Biomarker testing in advanced or metastatic hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer: expert recommendations. PMID 42609450
70. A Perspective on a Possible New Role for Bevacizumab Combined with Paclitaxel in Hormone-Resistant Metastatic Breast-Cancer Patients. PMID 42652576
71. Adjuvant CDK4/6 inhibitors in early-stage breast cancer: Clinical evidence and considerations for risk stratification and treatment selection. PMID 42667265
72. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with emerging estrogen receptor 1 (ESR1)-mutated ER+ metastatic breast cancer in the U.S., 2018-2024. PMID 42714671
73. Real-world estrogen receptor alpha 1 (ESR1) testing patterns and results for ER+/HER2- metastatic breast cancer in the United States, 2018-2024. PMID 42714697
74. EMERALD: Phase III Trial of Elacestrant (RAD1901) vs Endocrine Therapy for Previously Treated ER+ Advanced Breast Cancer PMID 31426673
75. The Emerging Role of ESR1 Mutations in Luminal Breast Cancer as a Prognostic and Predictive Biomarker of Response to Endocrine Therapy. PMID 31795152
76. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. PMID 33513026
77. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective. PMID 34360578
78. ESR1 mutations and therapeutic resistance in metastatic breast cancer: progress and remaining challenges. PMID 34621045
79. Palbociclib Rechallenge for Hormone Receptor-Positive/HER-Negative Advanced Breast Cancer: Findings from the Phase II BioPER Trial. PMID 36165912
80. The race to develop oral SERDs and other novel estrogen receptor inhibitors: recent clinical trial results and impact on treatment options. PMID 36229710
81. Evaluating Elacestrant in the Management of ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer: Evidence to Date. PMID 36993871
82. Pharmacology and pharmacokinetics of elacestrant. PMID 37314500
83. Modeling the novel SERD elacestrant in cultured fulvestrant-refractory HR-positive breast circulating tumor cells. PMID 37318638
84. AMEERA-3: Randomized Phase II Study of Amcenestrant (Oral Selective Estrogen Receptor Degrader) Versus Standard Endocrine Monotherapy in Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. PMID 37348019
85. Clinician's guide to targeted estrogen receptor degradation using PROTAC in patients with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. PMID 37427531
86. Validation of liquid biopsy for ESR1-mutation analysis in hormone-sensitive breast cancer: a pooled meta-analysis PMID 37675216
87. The Next-Generation Oral Selective Estrogen Receptor Degrader Camizestrant (AZD9833) Suppresses ER+ Breast Cancer Growth and Overcomes Endocrine and CDK4/6 Inhibitor Resistance. PMID 37725704
88. The Diversity of Liquid Biopsies and Their Potential in Breast Cancer Management. PMID 38001722
89. Lasofoxifene versus fulvestrant for ER+/HER2− metastatic breast cancer with an ESR1 mutation: results from the randomized, phase II ELAINE 1 trial PMID 38072514
90. US Food and Drug Administration Approval Summary: Elacestrant for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative, ESR1 -Mutated Advanced or Metastatic Breast Cancer PMID 38381994
91. CDK4/6i-treated HR+/HER2- breast cancer tumors show higher ESR1 mutation prevalence and more altered genomic landscape. PMID 38388477
92. Giredestrant for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative, Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized, Phase II acelERA Breast Cancer Study. PMID 38537155
93. A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results PMID 38729567
94. Elacestrant in ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer with ESR1-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. PMID 39087959
95. Elacestrant in the treatment landscape of ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced breast cancer: a contemporary narrative review. PMID 39118705
96. Elacestrant in ESR1-mutant, endocrine-responsive metastatic breast cancer: should health authorities consider post hoc data to inform priority access? PMID 39232441
97. Endocrine therapy for early breast cancer in the era of oral selective estrogen receptor degraders: challenges and future perspectives. PMID 39246179
98. Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review PMID 39293125
99. Unveiling the Potential of Cyclin-Dependent Kinases 4 and 6 Inhibitors Beyond Progression in Hormone Receptor Positive/Human Epidermal Growth Factor Negative Advanced Breast Cancer - A Clinical Review. PMID 39614985
100. ESR1 testing on FFPE samples from metastatic lesions in HR + /HER2- breast cancer after progression on CDK4/6 inhibitor therapy. PMID 40369610
101. Options after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer patients. PMID 40488172
102. Phase I study of H3B-6545 in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. PMID 40516132
103. Efficacy and safety of systemic therapies following progression on CDK4/6 inhibitors in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. PMID 41079023
104. ESR1 analysis of liquid biopsy in breast cancer, one-year routine experience of an Italian clinical referral center. PMID 41142848
105. ESR1 ctDNA testing: literature review and comparison of assays for ESR1 mutation detection in advanced hormone receptor-positive breast cancer PMID 41186491
106. Clinical and Genomic Factors Associated with Elacestrant Outcomes in ESR1- Mutant Metastatic Breast Cancer PMID 41201834
107. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer: updated efficacy results from the phase III EMBER-3 trial PMID 41391667
108. ER degradation for ER+/HER2- advanced or metastatic breast cancer: a phase 1 trial. PMID 41407710
109. Integrating baseline ctDNA-derived tumor metrics enhances risk stratification in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: a real-world multicenter cohort study from Austria. PMID 41922145
110. Beyond CDK4/6 Inhibition: Current Strategies in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. PMID 41999452
111. Circulating tumor DNA in breast cancer: updates from SABCS 2025. PMID 42210387
112. ESR1 mutations in ER-positive breast cancer: from endocrine resistance to ctDNA-guided therapeutic interception. PMID 42222274
113. SERENA-6 and the regulatory limits of radiologic progression in modern oncology. PMID 42418030
114. ESR1 and PIK3CA circulating tumor DNA (ctDNA) mutation status as predictive biomarkers beyond variant allele fraction (VAF) in metastatic breast cancer. PMID 42437171
115. Oral Estrogen Receptor Degraders Compared to Standard Endocrine Therapy in Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PMID 42449621
116. To Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Inavolisib Single Agent in Participants With Solid Tumors and in Combination With Endocrine and Targeted Therapies in Participants With Breast Cancer NCT03006172
117. Clinical Efficacy and Whole-Exome Sequencing of Liquid Biopsies in a Phase IB/II Study of Bazedoxifene and Palbociclib in Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 36215125
118. The Present and Future of Clinical Management in Metastatic Breast Cancer. PMID 36233758
119. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. PMID 37256976
120. US Food and Drug Administration Approval Summary: Capivasertib With Fulvestrant for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer With PIK3CA/AKT1/PTEN Alterations. PMID 39159418
121. PI3K/AKT/mTOR inhibitors for hormone receptor-positive advanced breast cancer PMID 39662202
122. Practical treatment strategies and novel therapies in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer. PMID 39674130
123. Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort. PMID 40346047
124. Efficacy and safety of PI3K inhibitors combined with fulvestrant for HR+/HER2- advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PMID 40535135
125. Population Pharmacokinetics and Exposure-Response Analyses for Capivasertib in Combination With Fulvestrant in Patients With Breast Cancer. PMID 40626336
126. Inavolisib for HR-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer: Clinical Trials and Patient Access Implication. PMID 40642892
127. Capivasertib/Fulvestrant in patients with HR+, HER2-low or HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. PMID 40755830
128. Circulating genomic landscape following cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors exposure in HR + /HER2- metastatic breast cancer: a retrospective multi-institutional Consortium analysis. PMID 40819062
129. US Food and Drug Administration Approval Summary: Inavolisib With Palbociclib and Fulvestrant for Endocrine-Resistant, PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. PMID 40845250
130. From Haemorrhagic Shock to Years of Survival: A Case Report of PIK3CA-Mutated Estrogen Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (ER+/HER2-) Metastatic Breast Cancer With Satellite Lesions. PMID 41080357
131. PI3Kα Inhibitor and Degrader Inavolisib Can Co-opt FGFR2 to Enhance Responses in Patients with PIK3CA-Mutated Solid Tumors and in Preclinical Models. PMID 41143603
132. Precision diagnosis and treatment of PI3K/AKT/PTEN signaling pathway in HR-positive advanced breast cancer: perspectives from Chinese experts. PMID 41210646
133. PIK3CA mutations and first-line outcomes in endocrine-resistant HR+/HER2- metastatic breast cancer: A multicentric real-world study. PMID 41435752
134. Camizestrant in combination with capivasertib for women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from SERENA-1. PMID 41570399
135. Sequential use of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors alpelisib and everolimus in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer PMID 41620612
136. Alpelisib and Fulvestrant in PIK3CA-mutated hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer included in the German PRAEGNANT trial. PMID 41925922
137. Clinicogenomic Landscape and Function of PIK3CA, AKT1, and PTEN Mutations in Breast Cancer. PMID 41955551
138. Integrating PIK3CA Testing into Clinical Practice for Advanced HR+/HER2- Breast Cancer: An Expert Consensus. PMID 41999684
139. Preclinical Rationale, Clinical Efficacy, and Safety of the Selective AKT Kinase Inhibitor Capivasertib in Metastatic Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Carcinoma: A Practical Narrative Review. PMID 42041716
140. Exploratory Analysis of PTEN Deficiency by Immunohistochemistry from the Phase III CAPItello-291 Trial. PMID 42154572
141. Capivasertib as a Therapeutic Agent for Breast Cancer: Targeting AKT to Overcome Endocrine Resistance. PMID 42194764
142. Pharmacovigilance Signal Detection and Mutually Exclusive Driver Mutations of the PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Treated With Capivasertib. PMID 42369206
143. Evolving First-Line Endocrine Therapy in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer: CDK4/6 Inhibition, Biomarker-Guided Strategies and Emerging Therapeutic Paradigms. PMID 42505223
144. CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Clinical Applications, Translational Insights, and Future Directions. PMID 42588597
145. Study of AZD9833 Alone or in Combination in Women With Advanced Breast Cancer. NCT03616587
146. Monitoring luminAl Breast Cancer Through the Evaluation of Mutational and epiGeNEtic alteraTIons of Circulating ESR1 DNA NCT05814224
147. ESR1 mutations in breast cancer. PMID 31318440
148. Elacestrant (RAD1901) exhibits anti-tumor activity in multiple ER+ breast cancer models resistant to CDK4/6 inhibitors PMID 31852484
149. A phase 1b study evaluating the effect of elacestrant treatment on estrogen receptor availability and estradiol binding to the estrogen receptor in metastatic breast cancer lesions using 18F-FES PET/CT imaging. PMID 32912274
150. Selective AKT kinase inhibitor capivasertib in combination with fulvestrant in PTEN-mutant ER-positive metastatic breast cancer. PMID 33863913
151. The breast is yet to come: current and future utility of circulating tumour DNA in breast cancer. PMID 34040179
152. Update Breast Cancer 2021 Part 5 - Advanced Breast Cancer. PMID 35169389
153. Accelerating drug development in breast cancer: New frontiers for ER inhibition. PMID 35839531
154. The Molecular Predictive and Prognostic Biomarkers in Metastatic Breast Cancer: The Contribution of Molecular Profiling. PMID 36077738
155. The Clinical Utility of Droplet Digital PCR for Profiling Circulating Tumor DNA in Breast Cancer Patients. PMID 36553049
156. Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer PMID 37319380
157. Sequencing systemic therapy in hormone-receptor positive metastatic breast cancer: a modern paradigm PMID 37574571
158. Next-Generation Sequencing in Breast Cancer Patients: Real-World Data for Precision Medicine. PMID 37591784
159. The G Protein-Coupled Estrogen Receptor (GPER): A Critical Therapeutic Target for Cancer. PMID 37887304
160. Rational thresholding of circulating tumor DNA concentration for improved surveillance of metastatic breast cancer PMID 38320429
161. Real-World Data and Clinical Implications of Next-Generation Sequencing (NGS)-Based Analysis in Metastatic Breast Cancer Patients. PMID 38473737
162. Capivasertib: A Novel AKT Inhibitor Approved for Hormone-Receptor-Positive, HER-2-Negative Metastatic Breast Cancer. PMID 38566315
163. Next generation selective estrogen receptor degraders in postmenopausal women with advanced-stage hormone receptors-positive, HER2-negative breast cancer. PMID 38800404
164. Biomarkers in breast cancer 2024: an updated consensus statement by the Spanish Society of Medical Oncology and the Spanish Society of Pathology. PMID 38869741
165. Resistance to Targeted Inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Advanced Oestrogen-Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 38927964
166. Novel Treatment Strategies for Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. PMID 38930141
167. Phase I/Ib Trial of Inavolisib Plus Palbociclib and Endocrine Therapy for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer. PMID 39236276
168. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: characterization, time course, and management of frequent adverse events from the phase III CAPItello-291 study. PMID 39241495
169. A plain language summary of the CAPItello-291 study: Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. PMID 39283299
170. Functional activation of the AKT-mTOR signalling axis in a real-world metastatic breast cancer cohort. PMID 39322687
171. Genomic and clinical landscape of metastatic hormone receptors-positive breast cancers carrying ESR1 alterations. PMID 39357123
172. Capivasertib and fulvestrant for patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: analysis of the subgroup of patients from Japan in the phase 3 CAPItello-291 trial. PMID 39379782
173. Elacestrant plus alpelisib in an ESR1 and PIK3CA co-mutated and heavily pretreated metastatic breast cancer: the first case report for combination efficacy and safety. PMID 39539943
174. Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition: Results From the Phase III postMONARCH Trial. PMID 39693591
175. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i): Mechanisms of resistance and where to find them. PMID 39718288
176. Fulvestrant Versus Anastrozole in Endocrine Therapy–Naïve Women With Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: Final Overall Survival in the Phase III FALCON Trial PMID 39772884
177. Factors associated with first-to-second-line attrition among patients with metastatic breast cancer in the real world. PMID 39842245
178. Genomic hallmarks of endocrine therapy resistance in ER/PR+HER2- breast tumours. PMID 39930151
179. Characteristics and prognosis of patients with primary metastatic disease vs. recurrent HER2-negative, hormone receptor-positive advanced breast cancer. PMID 39952220
180. Elacestrant in hormone receptor-positive metastatic breast cancer: a post-hoc analysis. PMID 39991467
181. TP53 Mutations and Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Pathway Alterations Are Key Determinants of Breast Cancer Outcome Independent of Subtype and Stage. PMID 40403210
182. Advancing breast cancer therapy in the era of molecular diagnostics. PMID 40424679
183. Continuing Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors Beyond Progression in Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis. PMID 40427107
184. Key decision factors in second-line therapy: Expert insights on HR+/HER2-metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitor progression PMID 40450825
185. Prolonged response to PIK3CA inhibition in an advanced hormone-positive breast cancer patient with 3 mutations in the alpha subunit of PI-3 kinase PMID 40536266
186. A bedside-to-bench translational analysis of NF1 alterations and CDK4/6 inhibitor resistance in hormone receptor-positive metastatic breast cancer. PMID 40578027
187. Retrospective comparison between breast cancer tissue- and blood-based next-generation sequencing results in detection of PIK3CA, AKT1, and PTEN alterations. PMID 40597213
188. Genomic landscape of hormone therapy-resistant HR-positive, HER2-negative breast cancer. PMID 40652157
189. Personalized ctDNA monitoring in metastatic HR+/HER2- breast cancer patients during endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy. PMID 40683861
190. Gedatolisib Combined with Palbociclib and Letrozole in Patients with No Prior Systemic Therapy for Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. PMID 40711480
191. Liquid biopsy in breast cancer: Redefining precision medicine. PMID 40740670
192. Emerging Mechanisms of Therapy Resistance in Metastatic ER+ Breast Cancer. PMID 40755423
193. Clinical impact of single-gene vs. panel sequencing in advanced HR + /HER2- breast cancer: insights and implications. PMID 40775238
194. Camizestrant in Combination with Three Globally Approved CDK4/6 Inhibitors in Women with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer: Results from SERENA-1. PMID 40788187
195. Precision Oncology Guided by Genomic Profiling in Breast Cancer: Real-World Data from a Molecular Tumor Board. PMID 40805137
196. Managing relapses during or after adjuvant CDK4/6 inhibitors in HR-positive/HER2-negative early breast cancer: an emerging challenge. PMID 40913835
197. Single-Center Real World Study of Everolimus and Exemestane in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer Following CDK4/6 Inhibitor Therapy. PMID 41002573
198. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors beyond progression in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis (REIGNITE study). PMID 41037898
199. Efficacy of Subsequent Therapy in Patients with Hormone-Positive Advanced Breast Cancer with Disease Progression After CDK4/6 Inhibitor Therapy: Multicenter Real-Life Data. PMID 41156245
200. The Prognostic and Predictive Impact of ctDNA Levels in Patients with Advanced Breast Cancer Enrolled on the plasmaMATCH Trial. PMID 41159912
201. ESR1 -Activating Mutations Confer Metabolic Vulnerabilities in ER+ Breast Cancer PMID 41201246
202. Co-clinical trial targeting ER, FGFR and CDK4/6 in resistant hormone-positive breast cancer with FGFR alterations. PMID 41203797
203. Optimizing clinical monitoring and management guidelines for capivasertib in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: expert opinion. PMID 41345397
204. Assessing endocrine resistance: monitoring circulating ESR1 mutations in Irosustat-treated ER positive breast cancer PMID 41364261
205. Capivasertib plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer: results from the randomised, global phase III CAPItello-290 trial PMID 41422862
206. Inavolisib-Based Therapy for PIK3CA-Mutated Advanced Male Breast Cancer: A Cost-Effectiveness Analysis. PMID 41480371
207. Cost-effectiveness analysis of inavolisib combined with palbociclib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated HR+/Her2- advanced breast cancer in China. PMID 41560743
208. Serial analysis of ESR1 mutations in cell-free DNA from hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer during palliative endocrine therapy. PMID 41568372
209. Caution over haste: why novel endocrine therapy in early lines should wait in Estrogen receptor positive human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer. PMID 41572375
210. Clinical management of common toxicities with inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer. PMID 41604817
211. Dynamic biomarkers in hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer trials: a new hope for precision oncology. PMID 41605941
212. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. PMID 41651834
213. Efficacy and safety of treatments in HR+/HER2- advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor progression: a network meta-analysis and scoping review. PMID 41654790
214. Comprehensive profiling of somatic alterations and HRD characteristics in Chinese germline BRCA-mutated breast cancer patients. PMID 41657798
215. Optimizing second-line endocrine-based treatment in HR positive HER2 negative metastatic breast cancer: a comprehensive expert statement from the Gulf Cooperation Council Region. PMID 41658572
216. Chinese expert consensus on endocrine therapy for breast cancer (2026 edition). PMID 41675009
217. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. PMID 41802242
218. Capivasertib-Induced Refractory Hyperglycemia in a Nondiabetic Patient With Metastatic Breast Cancer. PMID 41938274
219. HDAC inhibitor tucidinostat and metronomic capecitabine plus endocrine therapy for patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitors treatment: clinical findings and exploratory circulating tumor cell and ctDNA biomarker analyses of a multicenter, phase 2 study (SYSUCC-020 trial). PMID 41986320
220. Cost-effectiveness analysis of capivasertib plus fulvestrant in the PIK3CA/AKT1/PTEN-altered subgroup with HR+/HER2- advanced breast cancer: a United States payer perspective. PMID 42009253
221. Research Progress of PROTACs in Breast Cancer: Subtype-Oriented Target Landscape, Clinical Stratification Evidence, and Engineering Strategies for Translation. PMID 42072376
222. Real-world study of treatment patterns and outcomes in patients with HR+ breast cancer after progression on CDK4/6 inhibitor therapy. PMID 42125730
223. A forgotten option: megestrol acetate's effectiveness and safety in HR+/HER2-negative metastatic breast cancer - insights from a contemporary patient cohort. PMID 42131454
224. Molecular Profiling and Targeted Therapeutic Strategies in Breast Cancer: Clinical Integration of HER2, CDK4/6, and PI3K Inhibition with Trastuzumab, Abemaciclib and Alpelisib. PMID 42194689
225. ESR1 methylation and ESR1 mutations in circulating tumor cells (CTCs) and paired plasma-cfDNA of advanced breast cancer patients: A feasibility proof-of-concept study. PMID 42201922
226. Clinical Applications of CDK4/6 Inhibitors in HR+/HER2, and Personalized Treatment Strategies: A Narrative Review. PMID 42220439
227. 2025 Update of the Taiwan Expert Consensus on Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer Management. PMID 42405610
228. Molecular characteristics and advances in precision therapeutics for HR-positive and HER2-low breast cancer. PMID 42539411
229. Phase III Study to Assess AZD9833+ CDK4/6 Inhibitor in HR+/HER2-MBC With Detectable ESR1m Before Progression (SERENA-6) NCT04964934
230. Evaluation of Medical Treatments in MBC Patients According Biological Subtype and Line of Treatments NCT02284581
231. Update Breast Cancer 2023 Part 2 – Advanced-Stage Breast Cancer PMID 37916184
232. Abemaciclib in combination with therapies for patients with metastatic breast cancer: a phase 1b study. PMID 40144206
233. The Underlying Mechanisms and Emerging Strategies to Overcome Resistance in Breast Cancer. PMID 40941035
234. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? PMID 33995085
235. Treatment of Luminal Metastatic Breast Cancer beyond CDK4/6 Inhibition: Is There a Standard of Care in Clinical Practice? PMID 34012366
236. Major advancements in metastatic breast cancer treatment: when expanding options means prolonging survival. PMID 35227965
237. "The emerging role of capivasertib in breast cancer". PMID 35398754
238. At a crossroads: how to translate the roles of PI3K in oncogenic and metabolic signalling into improvements in cancer therapy. PMID 35484287
239. PI3K Inhibitors in Advanced Breast Cancer: The Past, The Present, New Challenges and Future Perspectives. PMID 35565291
240. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. PMID 35584336
241. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. PMID 35671774
242. Update Breast Cancer 2022 Part 2 - Advanced Stage Breast Cancer. PMID 35903715
243. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) in Breast Cancer: Advances, Challenges, and Current Status. PMID 36081610
244. Update Breast Cancer 2022 Part 4 - Advanced-Stage Breast Cancer. PMID 36110891
245. Genome engineering for estrogen receptor mutations reveals differential responses to anti-estrogens and new prognostic gene signatures for breast cancer PMID 36198774
246. ESR1 activating mutations: From structure to clinical application. PMID 36336145
247. The oral selective estrogen receptor degrader GDC-0810 (ARN-810) in postmenopausal women with hormone receptor-positive HER2-negative (HR + /HER2 -) advanced/metastatic breast cancer. PMID 36401732
248. Elacestrant demonstrates strong anti-estrogenic activity in PDX models of estrogen-receptor positive endocrine-resistant and fulvestrant-resistant breast cancer. PMID 36446866
249. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes in hormone receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer PMID 36563600
250. Targeting PI3K/AKT/mTOR Pathway in Breast Cancer: From Biology to Clinical Challenges. PMID 36672617
251. CDK4/6 Inhibitors Overcome Endocrine ESR1 Mutation-Related Resistance in Metastatic Breast Cancer Patients PMID 36831647
252. Targeting Breast Cancer: An Overlook on Current Strategies. PMID 36835056
253. Drugging the PI3K/AKT/mTOR Pathway in ER+ Breast Cancer. PMID 36901954
254. Update Breast Cancer 2022 Part 6 – Advanced-Stage Breast Cancer PMID 36908287
255. An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective. PMID 37019913
256. Elacestrant: First Approval. PMID 37060385
257. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. PMID 37178669
258. Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update PMID 37196213
259. An Open-label Phase I Study of GDC-0927 in Postmenopausal Women with Locally Advanced or Metastatic Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer PMID 37261814
260. Targeting the Estrogen Receptor for the Treatment of Breast Cancer: Recent Advances and Challenges PMID 37377342
261. Therapeutic resistance to anti-oestrogen therapy in breast cancer. PMID 37500767
262. SCR-6852, an oral and highly brain-penetrating estrogen receptor degrader (SERD), effectively shrinks tumors both in intracranial and subcutaneous ER + breast cancer models. PMID 37580832
263. Extended Adjuvant Endocrine Therapy in Early Breast Cancer Patients-Review and Perspectives. PMID 37627218
264. Unfolding the role of the PI3K/AKT/MTOR pathway in male breast cancer: A pragmatic appraisal. PMID 37696110
265. The Treatment Landscape of Elderly Patients with Hormone Receptor-Positive Her2 Negative Advanced Breast Cancer: Current Perspectives and Future Directions. PMID 37762952
266. Optimization of small molecule degraders and antagonists for targeting estrogen receptor based on breast cancer: current status and future PMID 37808197
267. Phase Ia/b Study of Giredestrant ± Palbociclib and ± Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists in Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer. PMID 37921755
268. ESR1 Gene Mutations and Liquid Biopsy in ER-Positive Breast Cancers: A Small Step Forward, a Giant Leap for Personalization of Endocrine Therapy? PMID 37958343
269. ESR1 F404 Mutations and Acquired Resistance to Fulvestrant in ESR1-Mutant Breast Cancer. PMID 37982575
270. Cardiotoxicity of Agents Used in Patients With Breast Cancer. PMID 37983586
271. Open-label, phase II, multicenter study of lasofoxifene plus abemaciclib for treating women with metastatic ER+/HER2− breast cancer and an ESR1 mutation after disease progression on prior therapies: ELAINE 2 PMID 38072513
272. Advances in medical treatment of breast cancer in 2022. PMID 38090370
273. Palazestrant (OP-1250), A Complete Estrogen Receptor Antagonist, Inhibits Wild-type and Mutant ER-positive Breast Cancer Models as Monotherapy and in Combination PMID 38102750
274. Cost-effectiveness analysis of elacestrant versus standard endocrine therapy for second-/third-line treatment of patients with HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer: a US payer perspective. PMID 38169749
275. Therapeutic evolution in HR+/HER2- breast cancer: from targeted therapy to endocrine therapy. PMID 38327984
276. Therapies for the Treatment of Advanced/Metastatic Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Current Situation and Future Directions. PMID 38339303
277. Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 38339371
278. Moving toward precision medicine to predict drug sensitivity in patients with metastatic breast cancer. PMID 38401248
279. Circulating tumor DNA validity and potential uses in metastatic breast cancer. PMID 38472216
280. Endocrine and Targeted Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer—Capivasertib-Fulvestrant: ASCO Rapid Recommendation Update PMID 38478799
281. A Representative Clinical Course of Progression, with Molecular Insights, of Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Bone Metastatic Breast Cancer. PMID 38542380
282. Oral SERDs alone or in combination with CDK 4/6 inhibitors in breast cancer: Current perspectives and clinical trials. PMID 38599049
283. Genomic Landscape of Circulating Tumor DNA in Patients With Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-Negative Metastatic Breast Cancer Treated With Abemaciclib: Data From the SCRUM-Japan Cancer Genome Screening Project. PMID 38635933
284. Estrogen Receptor Alpha Mutations, Truncations, Heterodimers, and Therapies. PMID 38643482
285. Challenges in HER2-low breast cancer identification, detection, and treatment. PMID 38751682
286. heredERA Breast Cancer: a phase III, randomized, open-label study evaluating the efficacy and safety of giredestrant plus the fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection in patients with previously untreated HER2-positive, estrogen receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer PMID 38789924
287. Novel Endocrine Therapeutic Opportunities for Estrogen Receptor-Positive Ovarian Cancer-What Can We Learn from Breast Cancer? PMID 38791941
288. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+HER2- metastatic breast cancer: a phase 1 trial. PMID 38824244
289. Update Breast Cancer 2024 Part 1 - Expert Opinion on Advanced Breast Cancer. PMID 38884028
290. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2024. PMID 38894953
291. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). PMID 38896983
292. mTORC1-Driven Protein Translation Correlates with Clinical Benefit of Capivasertib within a Genetically Preselected Cohort of PIK3CA-Altered Tumors. PMID 38954770
293. Evolving Management of Breast Cancer in the Era of Predictive Biomarkers and Precision Medicine. PMID 39063972
294. A narrative review: research progress of adjuvant intensive endocrine therapy for early breast cancer. PMID 39184926
295. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (CAPItello-291): patient-reported outcomes from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. PMID 39214106
296. Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, as Monotherapy and in Combination With Targeted Therapy in Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Phase Ia/Ib EMBER Study PMID 39241211
297. Implications of obesity and insulin resistance for the treatment of oestrogen receptor-positive breast cancer PMID 39251829
298. Impact of Molecular Profiling on Therapy Management in Breast Cancer. PMID 39274207
299. A Preoperative Window-of-Opportunity Study of Oral SERD, Imlunestrant, in Newly Diagnosed ER-Positive, HER2-Negative Early Breast Cancer: Results from the EMBER-2 Study PMID 39377773
300. Clinicopathogenomic analysis of PI3K/AKT/PTEN-altered luminal metastatic breast cancer in Japan. PMID 39466567
301. Treatment sequences and survival outcomes in advanced HR + HER2- breast cancer patients: a real-world cohort PMID 39508972
302. Precision medicine for breast cancer: advances and challenges PMID 39534585
303. Biomaterials' enhancement of immunotherapy for breast cancer by targeting functional cells in the tumor micro-environment. PMID 39600709
304. The role of FDG PET assessment in patients with advanced breast cancer treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in the second-line setting PMID 39697231
305. Breast cancer brain metastases genomic profiling identifies alterations targetable by immune-checkpoint and PARP inhibitors. PMID 39706915
306. Current Therapeutic Opportunities for Estrogen Receptor Mutant Breast Cancer. PMID 39767607
307. Predicting breast cancer prognosis using PR and PIK3CA biomarkers: a comparative analysis of diagnostic groups PMID 39806274
308. Efficacy and Safety of CDK4/6 Inhibitors: A Focus on HR+/HER2- Early Breast Cancer. PMID 39820840
309. Integrating functional proteomics and next generation sequencing reveals potential therapeutic targets for Taiwanese breast cancer PMID 39844043
310. An update on promising and emerging protein kinase B/AKT inhibitors for breast cancer PMID 39846444
311. Systematic Review and Network Meta-Analysis on Treating Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer After CDK4/6 Inhibitors. PMID 39851969
312. Optimizing therapeutic approaches for HR+/HER2- advanced breast cancer: clinical perspectives on biomarkers and treatment strategies post-CDK4/6 inhibitor progression. PMID 39935426
313. Breast cancer: pathogenesis and treatments. PMID 39966355
314. Signaling pathway dysregulation in breast cancer. PMID 40080721
315. Liquid biopsy for guiding breast cancer immunotherapy. PMID 40083311
316. Clinician's guide: expert insights on the use of CDK4/6 inhibitors in patients with early breast cancer. PMID 40125419
317. Application status and research progress of targeted therapy drugs for hormone receptor-positive breast cancer. PMID 40134916
318. Perioperative Drug Management of Systemic Therapies in Breast Cancer: A Literature Review and Treatment Recommendations. PMID 40136358
319. Mapping breast cancer therapy with circulating tumor cells: The expert perspective. PMID 40188664
320. Anticancer Potential of Prebiotics: Targeting Estrogen Receptors and PI3K/AKT/mTOR in Breast Cancer PMID 40299687
321. AGO Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2025. PMID 40331128
322. Expert consensus on treating HR+/HER2- metastatic breast cancer based on real-world practice patterns observed in the RETRACT survey of US oncologists PMID 40344957
323. Update Breast Cancer 2024 Part 3 - Patients with Advanced Stage Breast Cancer. PMID 40386501
324. The Application of Circulating Tumour DNA (ctDNA) in the Diagnosis, Prognosis, and Treatment Monitoring of Gynaecological and Breast Cancers (Review) PMID 40428282
325. The evolving landscape of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer (EVOLVE): An Italian Delphi consensus report PMID 40484157
326. Safety overview and management of inavolisib alone and in combination therapies in PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer (GO39374). PMID 40513140
327. Palazestrant, a novel oral Complete Estrogen Receptor Antagonist (CERAN) and Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), in patients with ER+/HER2− advanced or metastatic breast cancer: phase 1/2 study results PMID 40598566
328. Decoding estrogen receptor and GPER biology: structural insights and therapeutic advances in ERα-positive breast cancer. PMID 40641933
329. Precision therapy in metastatic breast cancer: the current landscape of molecular alteration-based therapies. PMID 40756958
330. Harmonization trial on ESR1 testing strategies in ER+/HER2- breast cancer patients: an Italian experience. PMID 40792231
331. Dual targeting of CDK4/6 and CDK7 augments tumor response and antitumor immunity in breast cancer models PMID 40794455
332. Genomic Predictive Biomarkers in Breast Cancer: The Haves and Have Nots. PMID 40806432
333. Clinical Utility of Targeted Next-Generation Sequencing for Determining Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Status and Optimizing Targeted Therapy in Breast Cancer. PMID 40810081
334. Phase 1/2 study of H3B-6545 in women with locally advanced/metastatic estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. PMID 40830892
335. Comprehensive genomic profiling of Taiwanese triple-negative breast cancer samples with medium- and large-sized sequencing panels: A comparative study implicating treatment allocations. PMID 40831628
336. Capivasertib cost-effectiveness in treating advanced breast cancer: A US health care perspective. PMID 40884228
337. Immunohistochemistry for PTEN testing in HR +/HER2˗ metastatic breast cancer PMID 40931235
338. Dalpiciclib plus fulvestrant and pyrotinib in HR+/HER2-low advanced breast cancer after progression on CDK4/6 inhibition (DapPLE-HER): a Bayesian optimal phase II study. PMID 40956180
339. Research advances in treatment strategies for breast cancer liver metastases: A comprehensive review. PMID 40979558
340. Breast Cancer: Molecular Pathogenesis and Targeted Therapy. PMID 41049266
341. Clinical significance on switching CDK4/6 inhibitors among 13,284 patients with metastatic breast cancer. PMID 41076600
342. Integrating Molecular Phenotyping into Treatment Algorithms for Advanced Oestrogen Receptor-Positive Breast Cancer. PMID 41097702
343. Breast Cancer Treatments: Drugs Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway, TNBC Therapy and Future Directions: A Review PMID 41157256
344. SEOM-GEICAM-SOLTI clinical guidelines in advanced breast cancer (UPDATE 2025). PMID 41182651
345. Navigating Treatment Sequencing in Advanced HR+/HER2- Breast Cancer After CDK4/6 Inhibitors: Biomarker-Driven Strategies and Emerging Therapies. PMID 41226406
346. Computer-Aided Drug Design Across Breast Cancer Subtypes: Methods, Applications and Translational Outlook. PMID 41226779
347. Real-World Outcomes of Elacestrant in ER+, HER2−, ESR1 -Mutant Metastatic Breast Cancer PMID 41235919
348. Decoding breast cancer: insights into molecular pathways & therapeutic approaches. PMID 41236673
349. Mechanistic optimization of inavolisib combined with CDK4/6 inhibitors in the treatment of PIK3CA-mutated breast tumors PMID 41280894
350. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Advanced Breast Cancer in China (2024 Edition). PMID 41281946
351. Pharmacological Prevention in Breast Cancer: Current Evidence, Challenges, and Future Directions. PMID 41300964
352. From residual risk to precision intervention: the evolving role of minimal residual disease in breast cancer management. PMID 41321049
353. ctDNA detectability and representativeness in seven body liquids from patients with metastatic breast cancer PMID 41330890
354. Minimal Residual Disease in Breast Cancer: Tumour Microenvironment Interactions, Detection Methods and Therapeutic Approaches PMID 41373503
355. High-Risk Node-Positive Hormone Receptor-Positive/HER2-Low Breast Cancer Relapse on Adjuvant Abemaciclib Treatment with ER Loss at Metastatic Recurrence: A Case Report and Literature Review PMID 41374423
356. Liquid Biopsy and Multi-Omic Biomarkers in Breast Cancer: Innovations in Early Detection, Therapy Guidance, and Disease Monitoring. PMID 41463084
357. Cost-effectiveness of inavolisib plus palbociclib-fulvestrant versus palbociclib plus fulvestrant as first-line treatment in HR+/HER2-advanced breast cancer. PMID 41496420
358. DESTINY-Breast08: A Phase Ib Study of Trastuzumab Deruxtecan in Combination with Other Anticancer Therapies in Patients with HER2-Low Metastatic Breast Cancer. PMID 41504632
359. Breast Cancer: Molecular Pathogenesis, Targeted Therapy, Screening, and Prevention. PMID 41510186
360. Personalizing therapies over the course of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. PMID 41524544
361. Targeting Estrogen Pathways in Breast Cancer: A Review of Current Therapies and Emerging Strategies PMID 41549581
362. Characterization of ESR1 alterations in patients with breast and gynecologic cancers. PMID 41555446
363. Role of ctDNA in Predicting the Outcome of Patients with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer Treated with First-line Ribociclib and Letrozole: BioItaLEE Trial. PMID 41587113
364. The Canadian Breast Cancer Symposium 2025: Meeting Report. PMID 41590335
365. Pharmacodynamics of Camizestrant Treatment in Postmenopausal Women With Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Primary Breast Cancer: Results From the Randomized, Presurgical SERENA-3 Study PMID 41628308
366. A Decade of Innovation in Breast Cancer (2015-2025): A Comprehensive Review of Clinical Trials, Targeted Therapies and Molecular Perspectives. PMID 41681834
367. Guidance for Canadian Breast Cancer Practice: National Consensus Recommendations for the Systemic Treatment of Patients with HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer 2025. PMID 41744870
368. From Static to Dynamic: Adaptive Molecular Subtyping in Treated Breast Cancers-Evidence from Single-Center Retrospective Cohort Study. PMID 41749909
369. A Systematic Review of Major Advances in Breast Cancer Therapeutics in 2025: Synthesis of Conference and Published Evidence. PMID 41752108
370. Real-world second- and third-line progression-free survival after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2- metastatic breast cancer by PAM50 intrinsic subtype: the SOLTI-1801 CDK-PREDICT study. PMID 41762297
371. The 19th St. Gallen international breast cancer conference 'primary therapy of patients with early breast cancer. Evidence, controversies, consensus': key moments and breakthroughs. PMID 41877749
372. Therapeutic advances in HR+/HER2- advanced breast cancer after failure of CDK4/6 inhibitor therapy. PMID 41907622
373. Prognostic Significance of Pretreatment 18 F-FDG PET/CT Parameters in Patients With ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer Treated With CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy PMID 41914486
374. Loss of luminal lineage drives resistance to next-generation ERα antagonists in pretreated ER+ HER2- locally-advanced or metastatic breast cancer. PMID 41917040
375. Next-generation sequencing methodologies to identify patients for targeted therapy: focus on HR+/HER2- metastatic breast cancer. PMID 41954340
376. Breast cancer pathogenesis, diagnosis and treatment: a comprehensive review. PMID 41971420
377. Targeted Therapies for Each Subtype of Breast Cancer. PMID 41978828
378. Economic Evaluation of Inavolisib Combined With Palbociclib-Fulvestrant for PIK3CA-Mutated, HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in USA. PMID 41989051
379. Cutting-edge advances in endocrine therapy for breast cancer (Review). PMID 42003934
380. Association of the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) Scores with Guideline Recommendations in Breast Cancer. PMID 42041746
381. Advances in Breast Cancer Diagnostics: From Screening to Precision Medicine. PMID 42072806
382. Identifying research gaps in PIK3CA-mutant breast cancer: a bibliometric analysis of evolving trends and clinical applications. PMID 42180974
383. CDK4/6 inhibitors rechallenge post-progression in HR-positive HER2-negative advanced/metastatic breast cancer patients: a meta-analysis of Kaplan-Meier-reconstructed individual-level data. PMID 42192452
384. The Current Landscape of Metastatic Breast Cancer: A Pathology Guide on Emerging Biomarkers. PMID 42192904
385. Sequential CDK4/6 inhibition in bone-only metastatic HR+/HER2- breast cancer: a case of prolonged disease control with abemaciclib after clinical progression on palbociclib-based therapy. PMID 42210941
386. Standardized Analytical Verification of ctDNA ESR1 Mutation Testing in Metastatic HR+/HER2- Breast Cancer: A European Multicentre Study Using dPCR and NGS-Based Liquid Biopsy. PMID 42307899
387. Post-CDK4/6 Inhibitor Therapeutic Approaches in Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: Current Evidence and Emerging Strategies-A Narrative Review. PMID 42351448
388. Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. PMID 42442380
389. Review of ctDNA in breast cancer - present utility and future perspectives. PMID 42445712
390. A Real-World Study on the Effectiveness and Safety of Elacestrant in Patients with ESR1-Mutated Metastatic Breast Cancer Progressing After CDK4/6 Inhibitors and Endocrine Therapy. PMID 42449589
391. Hermione Exchange Educational Program: How to Integrate Multidisciplinary Approaches to Manage HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. PMID 42449631
392. The role of serologic biomarkers "liquid biopsy" in the fight against breast cancer: From biological foundations to clinical impact. PMID 42472109
393. AGO Breast Panel Recommendations for the use of treatment-relevant biomarkers in early and advanced breast cancer-2026 Update. PMID 42497646
394. Targeting Estrogen Receptor for Breast Cancer. PMID 42510955
395. Non-Invasive Diagnosis of Early Breast Cancer: Current and Emerging Liquid Biopsy Biomarkers. PMID 42512406
396. Time-varying hazard rates reveal patterns of progression in HR+/HER2- metastatic breast cancer: Towards risk-adapted monitoring. PMID 42520471
397. Cost-effectiveness of inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer in the USA. PMID 42543051
398. Current perspectives on circulating tumor DNA in breast cancer: a narrative review. PMID 42582727
399. Clinical Advances in Breast Cancer: A Comprehensive Overview of Full-Course Disease Management. PMID 42621907
400. Oral selective estrogen receptor degraders and biomarker-driven therapy in ER-positive breast cancer: mechanisms, clinical evidence, and future directions. PMID 42657161
401. EIF4EBP1 in Breast Cancer: Translational Control, Regulatory Networks, and Therapeutic Frontiers PMID 42689995
402. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs Placebo + Palbociclib + Fulvestrant in Participants With PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer NCT04191499